Comparabilité des princeps, le défi à relever

Le concept de « produit biosimilaire » s’applique à un produit thérapeutique, biotechnologique ou biologique, qui revendique des caractéristiques similaires à celles d’un produit déjà commercialisé dont la protection est arrivée à échéance [1,2,3]. Il s’agit de la déclinaison du concept de « produit générique » appliqué à des molécules issues des biotechnologies ou obtenues à partir de fluides biologiques. La grande complexité de ces molécules entraîne une forte dépendance de leurs caractéristiques vis-à-vis du procédé utilisé pour leur obtention. En la matière, l’ancien principe : « Le procédé, c’est le produit » demeure en grande partie valable [4,5].

Nouveau cadre réglementaire

Les enjeux économiques majeurs liés à l’introduction sur le marché de produits biosimilaires ont induit une intense réflexion réglementaire, aussi bien en Europe [6,7,8] qu’aux États-Unis [9]. L’objectif de ce nouveau cadre réglementaire consiste à établir des requis d’enregistrement réalisant le meilleur compromis entre la protection de la santé du patient et la réduction du coût des produits biosimilaires afin d’accroître leur accessibilité.

Dans ce contexte, le développement de produits biosimilaires représente un challenge majeur, mais présente également des avantages par rapport à celle d’un produit princeps. Ainsi, la plupart des attributs qualité critiques, la posologie et la lignée cellulaire du produit de référence sont connus. Seule la détermination des opérations unitaires et des contrôles du procédé de fabrication reste à réaliser, ces deux éléments étant essentiels pour assurer la biosimilarité avec le produit de référence en termes de sûreté et d’efficacité. Le développement de produits biosimilaires nécessite un contrôle approfondi du procédé de fabrication au regard des attributs qualité critiques du produit de référence. Ceci peut être réalisé en utilisant une approche Quality by Design (QbD) conduisant à une Control Strategy fondée sur une caractérisation approfondie du produit et du procédé [10].

QPTPP approfondi

Néanmoins, dans le cas des produits biosimilaires, une caractérisation qualité s’avère souvent insuffisante pour démontrer la similitude avec le produit de référence. Ainsi, des différences mineures entre les procédés d’obtention peuvent contribuer à des différences de glycosylation, d’agrégation et de structure tertiaire des protéines, autant de caractéristiques susceptibles d’entraîner un impact négatif sur la sûreté du produit, notamment par modification de son immunogénicité [11]. Il est alors nécessaire de se résoudre à mettre en œuvre des études non-cliniques et cliniques qui peuvent être réalisées selon l’approche pragmatique proposée par l’EMA [6]. La démarche consiste à intégrer l’évaluation et la gestion du risque relatif à la sûreté et l’efficacité du produit sur la base d’un Quality Target Product Profile (QTPP) approfondi, incluant notamment le mécanisme d’action de la molécule considérée, afin de définir des marqueurs pharmacocinétiques (PK/PD) fiables et de sélectionner la population sensible adéquate pour des essais cliniques efficients.

Différence entre comparabilité et similarité

Comparabilité et similarité sont deux concepts distincts. La comparabilité s’applique aux modifications apportées par un fabricant à son propre procédé de fabrication et repose sur un accès complet à l’historique des données de développement et de fabrication. La similarité s’applique aux produits d’un fabricant tiers ayant des procédés d’obtention différents des produits princeps sans accès aux connaissances préalables. La biosimilarité est obtenue par comparaison avec un produit de référence dont le procédé de fabrication détaillé reste inconnu du fabricant tiers. Dans ce cadre, l’application du principe de substitution des produits biosimilaires demeure problématique, les positions de l’EMA et de la FDA étant pour l’heure divergentes.

Malgré ces différences fondamentales, les réflexions réglementaires sur la biosimilarité devraient induire une réflexion concomitante sur la définition des exercices de comparabilité des produits biotechnologiques/biologiques de manière à conduire à des requis homogènes, scientifiquement fondés. Dans l’idéal, le guide ICH Q5E [12] devrait être révisé de manière à adresser à la fois la comparabilité et la biosimilarité dans une approche harmonisée basée sur la science et le risque par intégration des fondamentaux du Quality by Design.