A mutation, nouvelle mutation

Comment les gènes BRCA confèrent une résistance aux chimiothérapies

Publié le 12/02/2008

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LES CANCERS du sein exprimant BRCA1 et BRCA2 mutés sont très sensibles au traitement par les inhibiteurs de PARP et par les dérivés du platine. Du moins dans un premier temps. Très rapidement, une résistance s'installe et le pronostic à moyen terme est redoutable. Pourquoi ? Pour le Pr Alan Ashworth (Londres), qui publie un travail dans « Nature », « il s'agit là d'une évolution darwinienne, d'une sélection naturelle des cellules par le biais d'une modification de l'impact de l'environnement – ici les traitements – sur le cycle cellulaire ». Physiologiquement, les gènes BRCA1 et BRCA2 sont dotés d'une capacité de réparation de l'ADN dans un environnement oncogène. Mais lorsque ces gènes sont le siège de mutations génétiques, ils perdent cette fonction et prédisposent à l'apparition familiale de cancers du sein et de l'ovaire (environ 10 % des cancers du sein). La confirmation de l'existence d'une mutation par analyse génomique incite à la mise en place d'un traitement par dérivés du platine en raison du très bon taux de réponse thérapeutique. Mais, secondairement, de 70 à 80 % des patients développent une résistance à ce traitement. Deux articles publiés conjointement dans « Nature » permettent de mieux comprendre les mécanismes cellulaires d'échappement thérapeutique. La première de ces études a été réalisée à Seattle par le Dr Toshiyasu Taniguchi et elle tend à prouver que, in vitro, certaines cellules extraites de cancer de l'ovaire et porteuses de la mutation BRCA2 développent secondairement des mutations qui restaurent leurs capacités physiologiques de réparation de l'ADN. Ce mécanisme de restauration des fonctions physiologiques n'avait jamais été décrit et il pourrait aussi être impliqué dans les résistances d'autres cancers. La seconde publication, émanant de l'équipe du Pr Alan Ashworth, va elle aussi dans le sens d'une réactivation de fonctions physiologiques rendant les cellules tumorales résistantes au traitement par les inhibiteurs de PARP.

CATALA Isabelle