La maladie de Huntington est une maladie neurologique provoquée par l'expansion du triplet CAG, séquence qui code pour la glutamine (on parle de polyQ, Q désignant la glutamine). On observe une mort cellulaire et des dépôts de polyQ dans le cerveau.
Les essais thérapeutiques chez l'homme : un défi
Des inhibiteurs de l'HDAC (histone déacétylase) comme la trichostatine A et le SAHA (Suberoylanilide Hydroxamic Acid) agissent sélectivement sur l'expression du gène et sont de puissants inducteurs de l'arrêt de la croissance, de la différenciation et/ou de l'apoptose cellulaire.
De récentes études sur des cultures cellulaires, sur la levure et sur la drosophile, modèle de polyQ, ont indiqué que les inhibiteurs de l'HDAC peuvent constituer une classe utile pour améliorer les modifications transcriptionnelles dans la maladie de Huntington.
Les essais thérapeutiques chez l'homme constituent un défi, car la maladie de Huntington est à début tardif, est variable et progresse lentement. Donc, avant de tester de nouveaux agents thérapeutiques dans des essais cliniques, il faut les évaluer de façon rigoureuse chez la souris. Il existe plusieurs agents candidats.
La souris R6/2, qui a déjà été utilisée pour des essais précliniques, constitue un bon modèle : la maladie se déclare tôt (à l'âge de 5 ou 6 semaines) et progresse rapidement (stade terminal à 12-14 semaines).
Une équipe anglo-américaine (Emma Hockly et coll.), qui publie ses travaux dans les « Proceedings » de l'Académie des sciences américaine, a voulu savoir si les bons résultats observés chez la drosophile avec des inhibiteurs de l'HDAC pouvaient être reproduits dans des essais précliniques chez la souris. C'est le SAHA qui a été évalué.
Le SAHA dans l'eau de boisson
Sans entrer dans les détails, les résultats sont les suivants :
- le SAHA traverse la barrière hémato-méningée et y exerce une action biologique. On observe, en effet, un accroissement spectaculaire de l'acétylation des histones H2B et H4 deux heures après injection sous-cutanée ; cette augmentation se maintient à trois heures et décroît à six heures ;
- le SAHA peut être administré dans de l'eau de boisson, ce qui n'était pas évident. Le SAHA, en effet, est une petite molécule hydrophobe et sa relative insolubilité dans une solution aqueuse pose des difficultés considérables. Il a donc fallu former un complexe entre le SAHA et le HOP-ß-CD (une cyclodextrine semi-synthétique non toxique), complexe qui est hydrosoluble. De plus, il diminue la toxicité du SAHA, diminue la réaction au site d'injection lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée, masque le goût désagréable lorsqu'il est donné dans de l'eau ;
- le SAHA améliore les troubles moteurs. On a constaté chez les souris une amélioration motrice significative à l'âge 8 semaines après seulement trois semaines d'administration du produit. A 12 semaines, les souris R6/2 prenant le SAHA accomplissaient les mêmes performances que les souris sous placebo à 8 semaines ; ce qui signifie un retard d'un mois dans le déclin des performances ;
- en revanche, sous SAHA, les souris n'ont pas réussi à reprendre le poids que la maladie leur avait fait perdre.
« Cette étude conforte l'utilisation des inhibiteurs de l'HDAC comme agent thérapeutique dans le traitement de la maladie de Huntington (...) Bien que nos résultats démontrent que le potentiel thérapeutique observé chez la drosophile est retrouvé dans les essais précliniques chez la souris, nous mettons en garde contre des essais cliniques trop rapides.
Essais cliniques : pas trop vite
La démonstration de l'efficacité avec le SAHA est particulièrement encourageante puisque ce produit est mille fois plus puissant que les inhibiteurs de HDAC de la classe du butyrate qui sont aussi évalués. Mais de nouveaux dérivés de l'acide hydroxamique devraient aussi être évalués comme traitements de la maladie de Huntington », concluent les auteurs.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0437870100.
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