Certains antidépresseurs pourraient-ils ralentir la maladie de Parkinson ?

Publié le 27/09/2001

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De notre correspondante
à New York

Dans la maladie de Parkinson, la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substance noire entraîne des déficits moteurs et cognitifs sévères. Ces neurones exercent leur influence à distance, dans le striatum, le globus pallidum et le sous-thalamus, au travers de la libération de dopamine aux terminaisons des axones, et localement dans la substance noire, à travers la libération de dopamine par les dendrites.

Les transporteurs de la dopamine sont des protéines trouvées dans les membranes présynaptiques des neurones dopaminergiques. Ils sont souvent considérés comme les gardiens de la transmission synaptique qui évacuent les excédents de dopamine libérés aux synapses. Ils extraient la dopamine de l'espace extracellulaire et l'importent dans le neurone. Il en est ainsi, en tout cas, dans le striatum, où il existe une forte densité de synapses axonales dopaminergiques.

La substance noire

Une étude de Falkenburger et coll. (Boston University Medical Center, Massachusetts) suggère que les transporteurs de la dopamine peuvent agir différemment dans la substance noire, où reposent les corps cellulaires des neurones dopaminergiques et où il existe peu de synapses axonales. Là, les corps neuronaux « envoient » des dendrites qui reçoivent des informations d'autres régions du cerveau, et forment des synapses dopaminergiques non conventionnelles.
Les chercheurs ont conduit une série d'expériences in vitro sur des coupes de cerveau de rat. Ils montrent tout d'abord que la dopamine, déclenchée physiologiquement, est libérée des dendrites des neurones dopaminergiques de la substance noire (SN). En effet, lorsqu'ils stimulent le noyau sous-thalamique, une région cérébrale qui envoie quantité de neurones vers la substance noire, ils détectent de la dopamine dans le liquide extracellulaire entourant les dendrites de la SN.
Ils montrent, dans un deuxième temps, que la dopamine n'est pas libérée de manière conventionnelle par exocytose des vésicules, mais par une inversion du transport de la dopamine. Lorsque des antagonistes du transporteur de la dopamine sont ajoutés à la préparation in vitro, la libération de dopamine est supprimée. Ainsi, les transporteurs de la dopamine dans les dendrites de la SN sont aussi capables d'exporter la dopamine et jouent un rôle direct dans la libération de dopamine. La dopamine libérée agit ensuite comme un messager entre un dendrite et un autre dendrite en se liant à un récepteur dopamine D2 pour réduire l'excitabilité de la membrane.
Pourquoi est-il si important de savoir que les dendrites communiquent entre eux en libérant la dopamine par des transporteurs, et non par des vésicules ? Une des raisons est qu'il existe un certain nombre d'antagonistes du transporteur de la dopamine qui sont utilisés en clinique dans les traitements de la dépression (bupropion), du trouble déficitaire de l'attention et de la toxicomanie. Une question se pose : dans quelle mesure l'action de ces médicaments fait-elle intervenir la suppression de la libération de dopamine dans les dendrites ?
Cette étude suggère aussi une nouvelle application clinique pour les antagonistes du transporteur de la dopamine : ils pourraient peut-être se révéler des agents neuroprotecteurs au stade précoce de la maladie de Parkinson. Un excès extracellulaire de dopamine peut tuer les neurones.

Toxicité neuronale

Dans la maladie de Parkinson, les neurones sous-thalamiques sont désinhibés et leur stimulation excessive sur les dendrites de la substance noire pourrait libérer des quantités néfastes de dopamine, toxiques pour les neurones. « Cela suggère que certains antidépresseurs largement utilisés, qui inhibent le transporteur dopamine, pourraient avoir un effet favorable chez les patients qui sont au stade précoce de la maladie de Parkinson », déclarent les chercheurs.

« Science » du 28 septembre 2001, pp. 2465 et 2407.

Dr Véronique NGUYEN