L'anti-oncogène p53 est une des cibles les plus visées par la recherche en pharmacogénétique. En effet, il intervient dans la réparation de l'ADN et dans l'activation de l'apoptose en cas de dommages trop importants. Les mutations du p53 qui altèrent ces fonctions sont présentes dans 50 % des tumeurs chez l'homme. La découverte d'une molécule capable de restaurer les fonctions du p53 muté serait donc un pas décisif dans le traitement de ces cancers. Plusieurs tentatives ont déjà été réalisées, notamment la mise au point de peptides de synthèse à partir de la région C-terminale du p53. La voie choisie par Vladimir J. N. Bykov et coll. est différente. Les chercheurs ont testé sur des souches cellulaires exprimant une mutation particulière du p53 un grand nombre de molécules de faible poids moléculaire susceptibles de restaurer l'activité antitumorale p53 dépendante.
Côlon, poumon, ovaire et lymphome de Burkitt
La molécule qu'ils ont baptisée PRIMA-1 (pour P53 Reactivation and Induction of Massive Apoptosis) a non seulement permis d'inhiber la croissance cellulaire sur la souche testée, mais cette activité s'est maintenue pour d'autres souches exprimant treize des quatorze autres mutations étudiées. En dehors de la mutation Phe-176, la PRIMA-1 est donc capable de réparer les défauts structurels du p53 et de restaurer son site de liaison à l'ADN.
La molécule est également active sur des souches cellulaires issues de lésions cancéreuses variées : côlon, poumon, ovaire et lymphome de Burkitt. Seul le cancer du rein n'y est pas sensible. Ce travail a permis de montrer que la présence de p53 muté était nécessaire à l'activité de PRIMA-1. Ce n'est ni le cas du 5-FU, d'autant plus efficace que les cellules expriment le p53 non muté, ni celui de la doxorubicine, dont l'activité est indépendante du statut pour le p53.
L'I.V. supérieure à la voie intratumorale
Différentes expériences in vitro et sur cellules vivantes ont permis de préciser les propriétés de la molécule : elle active l'apoptose, répare le p53, restaure la transcription en activant deux protéines du cycle cellulaire (p21 et MDM2).
Enfin, in vivo, des études sur des souris chez qui des xénogreffes de tumeurs humaines ont été réalisées confirment l'activité antitumorale sans effet toxique apparent. La plus grande efficacité des injections intraveineuses (I.V.) par rapport aux injections intratumorales suggère une voie possible pour la mise au point d'un traitement systémique.
« Nature Medicine », vol. 8, n° 3, mars 2002.
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