D'évolution lente et longtemps asymptomatique, le cancer de la prostate est diagnostiqué dans plus de 70 % des cas après l'âge de 65 ans et son incidence peut croître jusqu'à un âge très avancé.
Il s'agit d'une tumeur androgéno-dépendante dont le développement initial est maîtrisé par la « castration » pharmacologique ou chirurgicale et l'administration d'anti-androgènes qui permettent d'obtenir un pourcentage de rémissions important lorsqu'elle est dépistée à un stade précoce.
Cependant, au décours du traitement par les anti-androgènes, le cancer peut devenir plus ou moins rapidement résistant au traitement hormonal. Ce phénomène d'échappement thérapeutique est suspecté devant le maintien d'un taux élevé de PSA plasmatique (Prostate Specific Androgen, un antigène spécifique androgéno-dépendant de la prostate), la survenue de signes cliniques qui témoignent de l'extension locale de la tumeur et de l'existence de métastases.
En l'absence de traitement spécifique efficace, la prise en charge des patients dont le cancer est réfractaire à l'hormonothérapie a pour objectif de soulager la douleur par des antalgiques (le plus souvent des antalgiques majeurs) complétés par à une radiothérapie palliative.
Des cibles moléculaires distinctes
Les progrès récents réalisés dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le cancer de la prostate laissent entrevoir des applications thérapeutiques avec le développement d'agents dirigés contre des cibles moléculaires distinctes : inhibition du signal de transduction, angiogenèse, apoptose, récepteurs de l'endothéline 1 (ET-1)...
« L'endothéline 1 a trois fonctions biologiques majeures dans la progression du cancer, explique le Pr Perry Nisen (Laboratoires Abbott, Etats-Unis) : elle induit les mitoses à la fois des cellules cancéreuses et des cellules normales par le biais des voies autocrine ou paracrine (son action sur des ostéoblastes favorise la formation des métastases osseuses dans le cancer de la prostate), elle inhibe l'apoptose et stimule l'angiogenèse. »
Ce rôle clef de l'endothéline 1 dans la progression tumorale et la formation de métastase osseuses a conduit au développement d'antagonistes spécifique des récepteurs de l'endothéline 1.
L'atrasentan est un puissant et sélectif antagoniste du récepteur A de l'endothéline, développé par les Laboratoires Abbott, dans le traitement du cancer de la prostate réfractaire au traitement hormonal.
Dans les essais précliniques, l'atrasentan s'est révélé capable de bloquer l'activité de l'endothéline 1 sur les cellules cancéreuses et son action sur le remodelage osseux. Les études de phase 1 ont montré qu'il est rapidement absorbé après administration orale, bien toléré et que sa longue demi-vie (25 heures) permet l'administration d'une seule prise quotidienne.
Une progression retardée
Dans une étude internationale (9 pays), multicentrique (72 centres), de phase II, menée en double aveugle contre placebo, 288 hommes atteints d'un cancer de la prostate réfractaire au traitement hormonal ont été randomisés pour recevoir par voie orale soit l'atrasentan à la posologie de 2,5 mg ou 10 mg par jour, soit un placebo.
L'efficacité de l'atrasentan a été évaluée sur la progression du cancer définie par différents critères : aggravation clinique de la maladie imposant une intervention, recours aux antalgiques majeurs ou apparition de nouvelles lésions osseuses à la radiographie, élévation des taux de PSA.
Les résultats ont été évalués chez 244 patients. Ils montrent que chez ceux qui ont reçu l'atrasentan à la posologie quotidienne de 2,5 mg et 10 mg, la progression du cancer a été retardée : la durée moyenne étant de 184 et 196 jours comparée à 129 jours chez les patients sous placebo.
Chez les patients qui recevaient 10 mg par jour, le taux de PSA s'est élevé plus tardivement (155 jours) que chez ceux qui recevaient un placebo (71 jours), les taux d'autres marqueurs enzymatiques de la progression tumorale (phosphatases acides, phosphatases sériques alcalines, N-télopeptides) étant également plus bas chez les patients recevant le traitement actif.
Au total, l'atrasentan diminue à la fois la progression tumorale, la survenue de nouvelles métastases osseuses et améliore la qualité de vie des patients : le traitement est bien toléré, ses effets secondaires les plus fréquents (rhinites, céphalées, oedèmes périphériques) sont légers à modérés et n'entraînent que rarement l'arrêt du traitement.
« Deux vastes études cliniques de phase III actuellement en cours devraient confirmer l'activité de l'atrasentan », conclut le Pr Claude Schulman (chef du service d'urologie, hôpital Erasme, professeur d'urologie à l'université de Bruxelles, Belgique). »
Birmingham. EAU 2002, Congrès annuel de l'Association européenne d'urologie. Conférence de presse organisée par les Laboratoires Abbott.
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