Cancer : Iressa, un inhibiteur de la transduction du signal de prolifération

Publié le 03/09/2002

Article réservé aux abonnés

Aujourd'hui, les différentes approches antitumorales passent :

1) soit par l'inhibition de l'angiogenèse et la destruction des vaisseaux qui irriguent la tumeur ;
2) soit par la lutte contre l'invasion tumorale (recherche sur le développement d'antimétalloprotéinases ou de molécules antiadhésion) ;
3)soit encore par l'inhibition directe de la prolifération cellulaire, à savoir :
- chimiothérapies conventionnelles, avec deux cibles principales : l'ADN (pour inhiber soit sa synthèse, soit sa réplication), la tubuline, pour empêcher la mitose de survenir (soit en bloquant son action, soit en empêchant sa formation) ;
- inhibiteurs de la transduction du signal du récepteur du facteur de croissance épithéliale (EGF-R) ;
- inhibiteurs du cycle cellulaire ;
- pro-apoptotiques.

Les inhibiteurs de la transduction du signal d'EGF-R

L'EGF-R a un rôle clef dans le processus tumoral, son activation est la première étape d'une série de voies complexes de signalisation qui vont stimuler une prolifération cellulaire incontrôlée (voir encadré).
L'expression de l'EGF-R est importante dans de nombreuses tumeurs, en particulier les tumeurs d'origine épithéliale : il est surexprimé dans 40 à 80 % des cancers du poumon non à petites cellules, 40 à 80 % des cancers de la prostate, 25 à 77 % des cancers colo-rectaux, 14 à 91 % des cancers du sein, 90 à 100 % des cancers ORL. Cette surexpression de l'EGF-R, associée en général au caractère métastatique et invasif de la tumeur, est un mauvais pronostic, précise le Dr Rémi Defrance (directeur médical AstraZeneca Oncologie France).
Les deux approches possibles de l'inhibition de la transduction du signal sont l'approche extracellulaire, en bloquant la liaison du ligand au récepteur par un anticorps monoclonal, et l'approche intracellulaire, par inhibition de la tyrosine kinase, domaine intracellulaire de l'EGF-R. C'est le mécanisme d'action d'Iressa (ZD 1839), un inhibiteur de la transduction du signal mis au point par les chercheurs d'AstraZeneca, actuellement en phase III de développement et déjà en cours d'enregistrement dans certains pays.

Cancer du poumon non à petites cellules

L'efficacité d'Iressa a été évaluée au cours d'essais de phase II et de phase III dans le cancer du poumon non à petites cellules.
IDEAL I, une étude européenne multicentrique, a été menée chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, après échappement d'une ou de deux lignes de chimiothérapie pour comparer deux doses d'Iressa, 250 et 500 mg par jour en monothérapie, avec comme critère principal d'évaluation la réponse objective au traitement.
Les résultats mettent en évidence 18,4 % et 19 % de réponse objective, avec, respectivement, 250 mg/j et 500 mg/j d'Iressa, avec également une amélioration de la symptomatologie chez 37 % des patients en fonction de la dose, cette amélioration apparaissant assez bien corrélée à la réponse radiologique. Les patients qui ont une réponse objective au traitement ont, dans 78 % des cas, une amélioration symptomatique, les patients qui ont une réponse radiologique ont, dans 50 % des cas, une amélioration symptomatique .
Les effets indésirables observés sont essentiellement des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
Iressa continue à faire l'objet de plusieurs études qui évaluent son efficacité en association à une chimiothérapie et dans d'autres types de cancer.

ASCO 2002. « Défis et Enjeux dans le développement des thérapeutiques ciblées ». Session scientifique organisée par le Laboratoire AstraZeneca.

L'EGF-R : une cible de choix pour le traitement des tumeurs solides

Le récepteur du facteur épithélial de croissance, EGF-R (Epidermal Growth Factor Receptor), un des quatre membres clés d'une famille de quatre récepteurs (la famille EGF), joue un rôle essentiel dans le processus tumoral.
Ce récepteur est constitué d'une portion extracellulaire qui contient le site de liaison au ligand, d'une portion transmembranaire et d'une portion intracellulaire qui contient un domaine tyrosine kinase.
Lors de la fixation d'un facteur de croissance, l'EGF-R activé s'apparente soit avec un récepteur identique, soit avec un récepteur d'un autre membre de la famille EGF.
Cette dimérisation active au niveau intracellulaire l'enzyme tyrosine kinase du récepteur, il s'ensuit une cascade de réactions de phosphorylation dont le maillon final est une protéine appelée map-kinase. Une fois activée, la map-kinase va acheminer le message de prolifération du cytoplasme jusqu'au plus profond du noyau de la cellule, où elle agit sur des gènes de transcription de l'ADN et interfère avec le cycle cellulaire par une série de réactions qui aboutit à une abolition de l'apoptose physiologique de la cellule qui passe irrévocablement en phase de division.
L'activation de l'EGF-R est donc la première étape d'une séries de voies complexes de signalisation qui vont stimuler une prolifération cellulaire incontrôlée.
Mais le rôle de l'EGF-R ne s'arrête pas là : l'activation des voies de signalisation initiées au niveau de l'EGF-R peut aussi entraîner la production de facteurs qui induisent l'angiogénèse, et favoriser la capacités des cellules cancéreuses à métastaser.

Dr Micheline FOURCADE