Cancer du sein : le paclitaxel fait l'objet d'essais d'administration hebdomadaire

Publié le 18/03/2002

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Parmi les arguments biologiques, on distingue le mécanisme probable de cytotoxicité de cette molécule : elle se fixerait au niveau de la partie N-terminale de la sous-unité bêta des microtubules, entraînant leur stabilisation et, de ce fait, un blocage de la dynamique tubulaire et de la dépolarisation indispensable à la division cellulaire. Expérimentalement, on a pu mettre en évidence, sur des cultures cellulaires exposées au paclitaxel, un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose des cellules à la phase G2/M qui confirme cette hypothèse physiopathologique. Mais ce type d'effet sur le cycle cellulaire en culture se révèle dépendant de la durée d'exposition au cytotoxique et à sa concentration intracellulaire.
« Néanmoins, si la mort cellulaire après exposition à une forte concentration de paclitaxel semble toujours se produire en phase G2/M, l'exposition à cette même molécule utilisée à doses faibles se produit en phase S, ce qui suggère un autre mécanisme cytotoxique », analyse le Dr Pivot.
Un travail publié en 1999 (Blagoskionny M. et coll., « Int J Cancer » : 83(2) : 151-156) a montré que la mise en contact de lignées cellulaires avec une dose limitée de paclitaxel induit un blocage de la mitose par interaction tubulaire au moment du passage de la métaphase à l'anaphase, et, de ce fait, entraîne des phénomènes d'apoptose. Enfin, expérimentalement, des oncologues ont montré que, à forte dose, le paclitaxel peut aussi entraîner une apoptose par activation directe de la voie des caspases.
« In vivo, ces fortes concentrations ne sont que rarement observées au niveau des cellules tumorales. Ainsi, l'inhibition de la dépolymérisation ne représente vraisemblablement pas l'unique mécanisme de cytotoxicité du paclitaxel, et l'activité clé de cette molécule pourrait être liée à l'induction précoce de l'apoptose lors du cycle de division cellulaire », indique le Dr Pivot. Ce second mécanisme ne nécessite pas de fortes concentrations intracellulaires de cytotoxique et justifie pleinement la mise en place d'essais cliniques évaluant l'effet d'administration de cette molécule à faible dose. Chez l'animal, des premières études ont confirmé l'équivalence d'activité antitumorale entre les fortes et les faibles doses. Ces dernières étant, en outre, inductrices d'une activité antiangiogénique marquée.

Neutropénie et pic sérique

Des données pharmacocinétiques ont, elles aussi, incité au développement de schémas d'utilisation hebdomadaires du paclitaxel : chez l'homme, des études de pharmocodynamie ont relié le risque de survenue des neutropénies à la durée du pic sérique de paclitaxel. « Sur la base de ces travaux, des essais cliniques évaluant un schéma de trois administrations courtes hebdomadaires de paclitaxel - schéma d'optimisation de la dose-densité et/ou de la dose-intensité - sont actuellement en cours. Ce type d'administration répétée et rapprochée semble associé à une prolongation de l'exposition cellulaire et pourrait majorer la probabilité d'action sur un nombre accru de cellules en division », conclut le Dr Pivot.

5e Biennale monégasque de cancérologie.
Session : « 2002 : la prise en charge globale du cancer du sein ».
« Rationnel pour une administration hebdomadaire du paclitaxel » : une communication du Dr Xavier Pivot (CHU Besançon) lors d'une séance organisée en partenariat avec BMS.

Dr I. C.