Cancer du sein : des agents hautement spécifiques en combinaison ou en conjugaison

De notre correspondante
à New York

• Le conjugué herceptine-DM1
Une équipe a montré que l'herceptine conjuguée au DM1 présente une bien meilleure activité antitumorale que l'herceptine seule dans trois modèles murins de cancer du sein, dont l'un est résistant à l'herceptine. Le DMI est un puissant agent cytotoxique qui cible la tubuline.
« Nous cherchons des moyens d'augmenter le bénéfice clinique de l'herceptine, comme lui attacher des agents synergiques tel que le DM1, un composé qui bloque la division cellulaire », a expliqué le Dr Ralph Schwall (Genentech Inc., San Francisco) qui a dirigé ces travaux chez l'animal.
Environ 25 % des cancers du sein surexpriment la protéine HER2, une tyrosine kinase qui stimule la croissance de la tumeur. L'herceptine est un anticorps humanisé qui se lie à HER2 et supprime son signal de croissance.
Schwall et coll. ont attaché à l'herceptine le DM1, un composé de la famille des maytansines qui bloque la tubuline. Cette dernière joue un rôle central dans la division cellulaire. Le mécanisme d'action des maytansines est similaire à celui du paclitaxel, sauf qu'elles agissent à des concentrations mille fois plus faibles.
Les chercheurs ont testé cet immunoconjugué dans trois modèles expérimentaux de cancer du sein qui surexpriment HER2. Dans les deux premiers, utilisant des cellules de cancer du sein humain poussant chez la souris, l'herceptine-DM1 a entraîné la disparition complète des tumeurs, tandis que l'herceptine seule a uniquement ralenti la croissance tumorale sans produire de régression. Le troisième modèle a consisté à transplanter chez la souris une tumeur mammaire d'une souris transgénique surexprimant HER2. La tumeur se développe de façon agressive. Alors que la croissance de cette tumeur n'a pas du tout été affectée par l'herceptine, le conjugué herceptine-DM1 a entraîné une régression de plus de 90 % de la tumeur. Cela suggère que le conjugué pourrait être efficace contre le cancer du sein résistant à l'herceptine. « Nous poursuivons les études animales afin d'obtenir un profil de sécurité réaliste de ce conjugué », a déclaré le Dr Schwall.

• La combinaison de Taxol et de 17-AAG
Une étude chez la souris montre que le 17-AAG (17-allylamine geldanamycine), un antibiotique expérimental, accroît l'activité antitumorale du paclitaxel (Taxol) contre le cancer du sein. Le 17-AAG agirait ainsi en empêchant l'activation de l'AKT, une protéine qui joue un rôle central dans la transmission du signal de survie aux cellules. Cet effet dépend de la dose et du schéma d'administration du 17-AAG et requiert l'administration des deux agents le même jour.
« Le 17-AAG semble agir sur des voies du cancer qui ne sont pas ciblées par les agents autorisés actuellement en pratique », a souligné le Dr David Solit, du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York, principal auteur de ces travaux.
Trois groupes de 10 à 12 souris greffées avec des cellules humaines du cancer du sein ont reçu l'un des trois traitements suivants : 17-AAG, paclitaxel ou combinaison des deux.
Tandis que le 17-AAG seul n'a aucun effet antitumoral, il améliore significativement l'activité antitumorale du paclitaxel. Le traitement combiné induit un taux de réponse complète de 25-30 % et une régression tumorale moyenne de plus de 90 %, comparé à 4 % de réponse complète et une régression tumorale moyenne de 30 % avec le paclitaxel seul. Les tumeurs les plus sensibles au 17-AAG seraient celles qui surexpriment la tyrosine kinase HER2.

* AACR : American Association of Cancer Research. NCI : National Cancer Institute. EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer.