Après avoir observé que la voie Hedgehog était réactivée chez des souris adultes afin de permettre la réparation de l'épithélium pulmonaire en cas de dommages, Watkins et coll. (Baltimore, Maryland) ont recherché un éventuel rôle de cette voie de signalisation dans la pathogenèse des cancers du poumon. La réactivation aberrante de voies du développement peut en effet être impliquée dans la croissance de certaines tumeurs.
Cancers du poumon à petites cellules
L'analyse de biopsies de cancers du poumon à petites cellules a conduit les chercheurs à observer une expression importante de Shh et d'un des effecteurs de la voie Hedgehog, le facteur de transcription Gli1, dans la moitié des échantillons étudiés (5 sur 10). L'étude de 40 tumeurs non à petites cellules n'a permis de détecter une activation de la voie Hedgehog (expression de Shh et de Gli1) que dans 4 cas. Les auteurs ont également étudié l'expression de Shh dans 5 tumeurs du sein et dans 8 tumeurs du côlon : seule une tumeur du côlon montrait une expression de Shh et aucune de ces 13 tumeurs n'exprimait Gli1.
L'utilisation d'anticorps anti-Shh in vitro puis celle d'un inhibiteur spécifique de la voie de signalisation Hedgehog in vivo ont permis à Watkins et coll. de démontrer que la croissance des tumeurs pulmonaires à petites cellules dépendait de l'activation de la voie Hedgehog.
Les auteurs ont testé l'effet d'une administration systémique d'un inhibiteur de la voie Hedgehog, la cyclopamine, sur des souris portant une xénogreffe tumorale : ce traitement a permis d'observer une inhibition de la croissance des tumeurs greffées issues d'un cancer du poumon à petites cellules exprimant Shh et Gli1.
Une piste : le blocage de la voie Hedgehog
En outre, Watkins et coll. ont montré que les cellules tumorales dans lesquelles la voie Hedgehog est activée expriment des gènes spécifiques aux cellules progénitrices, normalement inactifs dans les cellules différenciées. L'expression de ce groupe de gènes disparaît lorsque les cellules sont traitées avec un inhibiteur de la voie Hedgehog. La cascade de réactions déclenchée par Shh pourrait donc permettre de maintenir les cellules des cancers du poumon à petites cellules dans un état proche de celui de cellules progénitrices, capables de se diviser. Ce processus de tumorigenèse a déjà était suggéré lors de l'étude de médulloblastomes.
La vulnérabilité des cancers du poumon à petites cellules au blocage de la voie Hedgehog pourrait bien représenter une nouvelle approche pour le traitement de cette pathologie au pronostique défavorable.
D.N. Watkins et coll., « Nature », publication en ligne avancée du 5 mars 2003 (doi: 10.1038/nature01493).
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