Une nouvelle région chromosomique impliquée dans la susceptibilité au cancer colorectal vient d'être identifiée par un groupe de chercheurs de Cleveland (Howard Hughes Medical Institute, Ohio). Ce locus du chromosome 9 (9q22.2-31.2) n'avait jamais été associé avec un risque de développement de cancer auparavant. Pourtant, il contient de nombreux gènes qui pourrait expliquer une telle association. Trois gènes ont particulièrement retenu l'attention de Wiesner et coll : le gène suppresseur de tumeur PTCH, le gène XPA qui est impliqué dans la réparation de l'ADN endommagé et le gène SYK qui code pour une tyrosine kinase. Des travaux complémentaires devront être menés avant qu'il soit possible d'affirmer qu'un (ou plusieurs) de ces trois gènes joue effectivement un rôle dans la susceptibilité aux cancers colorectaux.
L'étude de plusieurs cohortes de jumeaux a suggéré que près de 35 % des risques de développer un cancer colorectal avaient une origine génétique héréditaire. Dans environ 5 % des cas, ces cancers résultent d'une des deux formes familiales de la maladie les mieux connues, la polypose adénomateuse familiale due à la mutation du gène APC et le cancer colorectal non polyposique héréditaire principalement causé par la mutation de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN (MLH1, MSH2, PMS1 ou PMS2). Deux autres gènes de susceptibilité à ce type de cancer, l'allèle I1307K d'APC et l'allèle nul du gène MYH ont récemment été identifiés. Mais, chez 20 % des malades, même si l'histoire familiale suggère une transmission génétique de la maladie, le (les) gène(s) supportant cette susceptibilité n'a (ont) pu être identifié(s).
Face à ce mystère, Wiesner et coll. ont décider de mettre en place une étude de grande envergure, espérant localiser de nouveaux locus de susceptibilité aux cancer colorectaux. Ils ont enrôlé des familles dans lesquelles au moins un couple de frère et sur était atteint d'un cancer colorectal ou d'un adénome colorectal avancé (dysplasie de haut grade ou taille supérieure à 1 cm). Ces pathologies devaient avoir été diagnostiquées avant l'âge de 65 ans. Les familles porteuses des mutations associées à la polypose adénomateuse familiale ou au cancer colorectal non polyposique héréditaire ont été exclues de l'étude.
Au total, 53 familles contenant 116 individus atteints ont pu être recrutées. Des individus non atteints mais appartenant aux familles recrutées ont également participé à l'étude en tant que témoin négatif. Ces sujets contrôle ont du subir une coloscopie afin de confirmer leur statut de contrôle négatif.
L'ADN de l'ensemble des participants a été entièrement analysé : tout leur génome a été cartographié à l'aide de 389 marqueurs de type microsatellite espacés d'environ 9 centimorgans.
La comparaison des génomes des frères et surs atteints a permis d'identifier six régions du génomes semblant être liées à la transmission de la maladie. Les auteurs ont ensuite affiner leur recherche en s'intéressant uniquement aux locus qui comportaient des marqueurs le plus souvent semblables chez les sujets atteints et le plus souvent dissemblables à ceux présents chez les frères ou surs non atteints.
Une région située sur le chromosome 9
Parmi les six régions tout d'abord identifiées, une seule entrait dans ces critères : la région 9q22.2-31.2.
Cette région du chromosome 9 semble donc constituer un locus qui, à lui seul, confère une susceptibilité au cancer colorectal. Ce résultat devra cependant être confirmé en augmentant la taille de la population étudiée. La nature des gènes supportant ce phénomène reste également à élucider.
G.L. Wiesner et coll., « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée, à paraître prochainement sur www.pnas.org.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature