CADASIL : une biopsie cutanée permettrait de confirmer le diagnostic

Publié le 19/12/2001

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C'est une stratégie diagnostique adaptée à la pratique et fiable du CADASIL que propose une équipe française dans le « Lancet » sous la signature de Anne Joutel et coll. Ce protocole combine l'analyse immunologique d'une biopsie cutanée à une recherche limitée aux mutations responsables les plus privilégiées.

Comprendre l'apport de ce protocole passe par un rappel de la maladie. Cette affection neurologique, dont le nom signifie, en français, « artériopathie cérébrale autosomale dominante avec infarctus subcorticaux et leucoencéphalopathie », touche les petits vaisseaux du cerveau. Elle survient chez l'adulte et se caractérise par des AVC récurrents, un déclin cognitif progressif ou par paliers et des modifications de la substance blanche à l'IRM. S'y ajoutent des migraines avec aura et des troubles de l'humeur.
Bien que l'affection se transmette sur le mode autosomal dominant, elle peut survenir de façon sporadique, en raison de mutations très stéréotypées du gène notch3. En fait, la présentation clinique de l'affection est vaste et peu spécifique, d'où une suspicion fréquente, alors que l'affirmation ou le diagnostic différentiel demeure plus difficile.

L'analyse complète des 23 exons

Une méthode de confirmation fiable est disponible. L'analyse complète des 23 exons (sur 33) du gène notch3 qui codent pour les répétitions pathologiques d'un motif EGF-like (Epidermal Growth Factor) responsable de l'affection. Mais les choses ne sont pas aussi évidentes. La technique, en plus de son coût élevé, est difficile à mettre en application en raison de la taille du gène. D'où des difficultés d'utilisation en routine.
Certes, une méthode diagnostique simplifiée existe. Elle consiste à rechercher quatre exons (3, 4, 11 et 18), sites privilégiés de mutations. Ici encore des écueils, puisqu'il existe au moins 20 % de faux négatifs.
C'est donc là tout l'intérêt du protocole décrit par l'équipe des Prs Marie-Germaine Bousser et Elisabeth Tournier-Lasserve (hôpital Lariboisière, Paris). Ces chercheurs ont établi que les mutations du CADASIL causent une accumulation anormale de la protéine Notch3 dans la membrane cytoplasmique des cellules musculaires lisses des vaisseaux intra- et extracérébraux. Ils ont donc testé une recherche par marquage immunologique de cette protéine sur des biopsies cutanées.

Sensibilité de 96 % et spécificité de 100 %

L'étude a porté sur une série rétrospective de 39 patients suspectés de CADASIL. Vingt trois d'entre eux étaient atteints de la maladie (confirmation par analyse complète du gène) et 16 indemnes (selon le même protocole). Le marquage immunologique (anticorps monoclonal murin spécifique 1E4) des biopsies cutanées a été positif chez 21 des 22 sujets connus comme atteints d'un CADASIL et négatif chez les autres. Ces résultats permettent d'attribuer au test une sensibilité de 96 % et une spécificité de 100 %. Le seul échec peut être attribué à un nombre insuffisant d'artérioles examinées (< 2) ou au génotype clinique du patient.
Les auteurs ont voulu aussi comparer le bénéfice de la biopsie cutanée par rapport à l'analyse des exons privilégiés (3, 4, 11 et 18). L'étude a été faite ici de façon prospective chez 42 patients. Les résultats ont été concordants chez 39 de ces 42 sujets et discordants dans 3 cas. Chez ces derniers, la biopsie était positive et non la recherche des 4 mutations. Ce qui fait de la biopsie cutanée une méthode plus sensible que le séquençage limité.
Le marquage immunologique se révèle ainsi une méthode sensible et spécifique de diagnostic du CADASIL. Il peut donc être proposé en alternative à l'analyse complète du gène notch3 chez les sujets suspectés de CADASIL et dont le séquençage limité à 4 exons est négatif.

« Lancet », vol. 358, 15 décembre 2001, pp. 2049-2051.

Dr Guy BENZADON