UNE EQUIPE AUSTRALIENNE vient d'attribuer un rôle à la protéine c-Myb dans la régulation de la production des plaquettes : Carpinelli et coll. ont en effet découvert que, chez la souris, les mutations qui diminuent l'activité de cette protéine conduisent à une surproduction de plaquettes. Les chercheurs ont observé ce phénomène non seulement chez des animaux sains, mais aussi dans une lignée de souris souffrant d'une thrombopénie d'origine génétique. La protéine c-Myb pourrait par conséquent constituer une nouvelle cible pour le traitement des patients atteints de thrombopénie.
La principale cytokine impliquée dans le contrôle de la production des plaquettes, est la thrombopoïétine. Cette protéine régulatrice exerce son activité en interagissant avec les récepteurs c-Mpl. Chez l'homme comme chez la souris, l'inactivité des gènes Tpo et Mpl se traduit une thrombopénie importante.
Afin d'en apprendre plus sur les voies de signalisation régulant la production des plaquettes, Carpinelli et coll. ont choisi d'utiliser une stratégie originale : au lieu de rechercher des mutants montrant des défauts de synthèse des plaquettes, les auteurs ont préféré rechercher des souris porteuses de mutations dites suppresseurs, capables de corriger l'effet de l'inactivation du gène Mpl.
Jusqu'à présent, la levure, le ver et la mouche.
Une telle stratégie n'avait jamais été employée chez un mammifère. Elle est pourtant couramment utilisée avec succès par les généticiens qui étudient la levure, le vers nématode ou encore la drosophile.
En pratique, les auteurs ont utilisé des souris mutantes Mpl-/- atteintes de thrombopénie marquée. Les mâles Mpl-/- ont reçu des injections d'un produit hautement mutagène pour leur lignée germinale avant d'être croisés avec des femelles, elles-aussi Mpl-/-.
Les petits résultants de ces croisements sont tous Mpl-/- et certains d'entre eux portent des mutations aléatoires d'origine paternelle. L'étude de la concentration plaquettaire de ces petits a conduit Carpinelli et coll. à identifier des souris chez lesquelles la thrombopénie était significativement réduite par rapport aux autres animaux Mpl-/- : les chercheurs ont alors émis l'hypothèse que ces souris étaient porteuses de mutations supprimant partiellement l'effet de Mpl-/-.
Des études génétiques complémentaires leur ont permis de localiser ces mutations dans le génome de la souris : il est apparu qu'elles concernaient toutes un même gène du chromosome 10, le gène c-Myb. Les auteurs ont, en outre, constaté que les mutations de c-Myb qui suppriment la thrombopénie induite par Mpl-/- n'abolissent pas totalement l'activité de la protéine c-Myb : ces allèles suppresseurs s'expriment normalement mais les protéines qu'ils codent sont moins actives que la protéine sauvage.
Disparition totale de la thrombopénie.
En croisant entre eux les animaux qui avaient permis d'identifier la mutation suppresseur, les auteurs ont obtenu des souris Mpl-/- portant un des allèles mutant de c-Myb à l'état homozygote. Chez ces animaux, la thrombopénie a totalement disparu et la production de plaquettes est même plus importante que celle observée chez les souris contrôles Mpl+/+. Cette production supraphysiologique de plaquettes est également retrouvée chez des souris homozygotes pour la mutation de c-Myb, mais sauvage pour le gène Mpl.
Si ces travaux indiquent clairement que la protéine c-Myb est impliquée dans les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent la synthèse des plaquettes, le rôle joué par cette protéine reste encore à déterminer.
M. R. Carpinelli et coll., « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée, à paraître prochainement sur www.pnas.org.
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