L'hypothèse de deux différentes classes de protéases impliquées dans la mort cellulaire nécrotique découle de la recherche d'une équipe d'Héraklion (Crête), sous la direction de Nektarios Tavernarakis et Popi Syntichakin, menée sur le ver Caenorhabditis elegans. On sait que les morts cellulaires nécrotiques (différentes de l'apoptose) sous-tendent les phénomènes physiopathologiques des situations neurodégénératives humaines. Ces auteurs suggèrent que des perturbations initiales du calcium intracellulaire seraient l'un des primum movens de la dégénérescence neuronale, par un effet de dérégulation de la protéolyse. Et il leur semble que des protéases analogues pourraient médier la mort cellulaire nécrotique chez les humains.
La mort cellulaire nécrotique
En travaillant sur C. elegans, ils constatent dans les cellules en cours de mort cellulaire nécrotique une augmentation des concentrations intracytoplasmiques de calcium. Ce phénomène peut s'expliquer soit par un afflux de calcium extracellulaire, soit par la libération du calcium provenant des stocks contenus dans le réticulum endoplasmique. « Quoiqu'il en soit, on peut le considérer comme un événement majeur et significatif de la mort cellulaire », indiquent-ils.
Les travaux éclairent, pour une part, les mécanismes biochimiques par lesquels le calcium déclenche le décès cellulaire, qui demeuraient obscurs. Cela, en montrant que l'activité des deux protéases - que sont l'aspartyl protéase et la calpaïne protéase - est requise dans les neurodégénérescences variées infligées par différentes lésions génétiques chez C. elegans, et que cette activité s'exerce sous la dépendance du calcium.
Chez les êtres humains, on a déjà constaté que le système de dégradation lysosomal est activé dans les neurones d'individus affectés par la maladie d'Alzheimer, avec induction de protéases telles que la cathepsine D (la cathepsine D, comme l'aspartyl protéase et la calpaïne protéase sont des aspartyl protéases, qui appartiennent à une classe d'hydroxylases cataboliques).
Inhibiteurs de la calpaïne
D'ailleurs, il a été observé que des inhibiteurs de la calpaïne sont protecteurs dans certains cas de dégénérescence musculaire ou nerveuse, après des épisodes ischémiques. « Ces observations suggèrent que, comme dans l'apoptose, les mécanismes de mort cellulaire nécrotique sont conservés des nématodes jusqu'aux humains. Et que des protéases peuvent constituer des cibles pour une intervention thérapeutique contre des maladies neurodégénératives. »
« Nature », vol. 419, 31 octobre 2002, pp. 939-944.
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