Les brachydactylies (BD) constituent un groupe de malformations congénitales caractérisées par un raccourcissement des doigts du fait d'un développement anormal des phalanges et/ou des métacarpiens. Sur des critères anatomiques et génétiques, on les a classées en cinq groupes, de A à E, incluant trois sous-groupes A (A1-A3).
La BDA2 a été décrite en 1919 par Mohr et Wried dans une grande famille norvégienne, mais on ne sait toujours pas quel gène est en cause. Les autres BD, en revanche, ont été caractérisées sur le plan moléculaire.
La BDA1, qui se manifeste par une hypoplasie-aplasie de toutes les P2, avec parfois fusion articulaire P1-P2, est provoquée par des mutations dans « Indian Hedgehog », gène d'une molécule signal qui joue un rôle clé dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des chondrocytes.
La BDB est caractérisée par une aplasie-hypoplasie de toutes les P3 et les ongles ; il peut exister un synphalangisme, notamment distal ; cette BD est provoquée par des mutations dans le récepteur tyrosine kinase ROR2.
La BDC se manifeste par une brachymésophalangie des 2es, 3es et 5es doigts, parfois associée à une hyperphalangie des 2es et 3es doigts ; chez plusieurs sujets atteints de BDC, on a identifié des mutations du GDF5, protéine de signal de la famille des BMP (Bone Morphogenetic Protein).
On le voit, les BD de type A à C partagent certaines similitudes comme l'hypoplasie-aplasie des phalanges et des anomalies des articulations, ce qui suggère que la formation des articulations et celle des phalanges sont liées sur le plan du développement et sur le plan moléculaire.
Quant à la BDA2, nous l'avons dit, elle n'était pas encore caractérisée sur le plan moléculaire. C'est dire l'intérêt du nouveau travail de Katarina Lehmann et coll.
Une hypoplasie/aplasie de P2
La brachydactylie de type A2, rappellent les auteurs, est « une malformation autosomique dominante de la main caractérisée par un raccourcissement et une déviation latérale des index et, à des degrés variables, un raccourcissement et une déviation des 1ers et 2es orteils » ; cela, du fait d'une hypoplasie-aplasie de P2 de ces doigts.
Les auteurs ont procédé à une analyse de liaison dans deux familles germaniques non apparentées comportant plusieurs sujets atteints de BDA2 ; tous les sujets (atteints et non atteints) ont été examinés cliniquement ; les sujets atteints ont été radiographiés ; tous avaient une atteinte des index ; la moitié environ avaient une atteinte des orteils, avec syndactylie 2es-3es orteils et camptodactylie.
L'analyse de liaison a retenu l'attention au niveau du locus 4q21-q25. Dans ce locus, existe le gène BMPR1B (Bone Morphogenetic Protein Receptor 1B), une kinase transmembranaire de type I. Dans une famille, les auteurs ont retrouvé une mutation T599-A, dans l'autre, une mutation C1456-T ; la première mutation est déficitaire ; dans la seconde, l'activité kinase est, en revanche, conservée.
Des analyses fonctionnelles ont révélé une forte inhibition de la chodrogenèse avec les deux récepteurs mutants.
Chez l'animal, l'hyperexpression du récepteur mutant a produit un phénotype similaire à celui retrouvé dans la BDA2 humaine.
« Ces résultats montrent que les deux mutations identifiées dans le BMPR1B perturbent la formation du cartilage d'une façon dominante-négative », concluent les auteurs.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée, à paraître sur www.pnas.org.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature