Bloquer l’activité de la Cetp

SI LA DIMINUTION des lipoprotéines athérogènes apoB reste l’objectif majeur du traitement hypolipémiant, les travaux visant à accroître le HDL se multiplient.

Il s’agit d’un domaine de recherche extrêmement complexe, en raison des nombreuses propriétés du HDL (antioxydant, inhibiteur de l’expression des molécules d’adhésion et de l’activation plaquettaire, stimulant de la prostacycline et de la production de NO) et de son rôle majeur dans le transport inverse du cholestérol.

JTT-705 et torcetrapib.

La Cetp est une protéine clé du transport reverse du cholestérol et représente une cible thérapeutique intéressante pour augmenter les taux de HDL.

Son rôle est complexe puisqu’elle tend en même temps à augmenter et à diminuer le HDL.

En effet, d’une part, elle induit l’accumulation d’esters de cholestérol dans les lipoprotéines riches en apoB, aux dépens du HDL, et, d’autre part, elle stimule la redistribution des triglycérides des Vldl vers les HDL, l’hydrolyse qui en découle aboutissant à une réduction de la taille des particules.

Deux molécules capables de bloquer la Cetp sont en cours de développement : le JTT-705 et le torcetrapib.

Chez les sujets normolipidémiques ou modérément dyslipidémiques, leur administration entraîne une augmentation significative du HDL, avec une réduction parallèle du LDL. Leur impact sur l’athérosclérose reste à démontrer.

Des travaux expérimentaux récents, menés au sein de l’Inserm U498, ont mis en évidence un inhibiteur naturel de la Cetp, résultant de la surexpression de l’apoC1. Cette petite molécule, chargée positivement, est capable de modifier les propriétés électrostatiques des HDL et de dissocier les complexes HDL-Cetp, étape indispensable à la réaction de transfert lipidique. L’activité inhibitrice de la Cetp de l’apoC1 est dépendante de la taille des particules HDL : elle est moindre lorsque les HDL sont de grande taille. En outre, l’activité des inhibiteurs exogènes de la Cetp dépend pour sa part du taux d’apoC1.

Si l’inhibition de la Cetp est modérée, il s’ensuit une augmentation du nombre de HDL et de leur taille, et une diminution de l’inhibition de la Cetp par l’apoC1.

En cas d’inhibition forte, les HDL augmentent en nombre et en taille, et la perte d’activité de l’apoC1 est compensée par le traitement exogène, ce qui aboutit à une diminution des Vldl et du LDL.

D’après la communication de Laurent Lagrost, Inserm U498, faculté de médecine, Dijon.