Les cellules souches adultes sont extraordinaires : elles peuvent non seulement produire des cellules filles pluripotentes qui se différencient en diverses lignées pour régénérer les tissus, mais elles sont aussi capables de s'autorenouveler. Leur potentiel thérapeutique est immense : elles pourraient être utilisées pour les traitements cellulaires régénérateurs et les thérapies géniques.
Pour réaliser ce potentiel, il est toutefois crucial de découvrir comment on peut contrôler leur autorenouvellement et accroître leur nombre, et, avant tout, comment cet autorenouvellement est contrôlé dans l'organisme.
Des signaux émanant du microenvironnement où résident les cellules souches joueraient un rôle important pour déterminer leur destin et commander leur autorenouvellement au lieu de leur différenciation. En effet, lorsque les cellules souches sont retirées de leurs niches, elles perdent souvent leur capacité d'autorenouvellement. Il s'est révélé difficile jusqu'ici d'identifier ces signaux.
Deux équipes, Kiger et coll. (université de Stanford, Californie) et Tulina et coll. (Carnegie Institution of Washington, Baltimore), ont fait un grand pas en étudiant les testicules de la mouche drosophile. Chez la mouche mâle, les cellules souches germinales et somatiques résident au bout des tubules testiculaires, encerclant un groupe de cellules de soutien qui forment un « centre » (en anglais « hub »). Une division orientée de ces cellules souches produit une cellule fille qui reste une cellule souche attachée au « centre », et une autre qui s'éloigne du centre et commence à se diviser pour finalement se différencier en cellules sexuelles mâles (spermatozoïdes) et cellules somatiques.
Les deux groupes démontrent que l'autorenouvellement des cellules souches germinales (et probablement somatiques aussi) requiert l'activation de la voie de signal JAK-STAT (Janus Kinase-Signal Transducer and Activator of Transcription) dans les cellules souches.
Les deux groupes ont aussi découvert que le ligand qui active cette voie de signal JAK-STAT est une molécule appelée Unpaired (Upd), sécrétée spécifiquement par le « centre » des cellules de soutien (ou « hub »). Sans signal JAK-STAT, les cellules souches germinales se différencient mais ne s'autorenouvellent pas. Inversement, lorsque les chercheurs ont surexprimé Upd, les populations de cellules souches germinales et somatiques sont considérablement accrues.
Une niche
Les cellules de soutien du « centre » définissent ainsi une niche pour l'autorenouvellement des cellules souches. « L'issue asymétrique de la division des cellules souches (autorenouvellement ou différenciation) pourrait résulter, en partie, du fait que seules les cellules qui gardent un contact direct avec le "centre" reçoivent Upd et activent le signal JAK-STAT », proposent Kiger et coll.
Dans la voie de signal JAK-STAT, la phosphorylation par JAK du facteur de transcription STAT mobilise STAT vers le noyau où il active la transcription de plusieurs gènes cibles. Le signal de différenciation n'a pas encore été identifié, mais on sait que sa production nécessite l'activation de la MAP kinase (Mitogen-Activated Kinase).
Il existe de nombreux parallèles entre les cellules souches des insectes et celles des mammifères. L'un des parallèles particulièrement intéressants est la nécessité du signal JAK-STAT pour le maintien des cellules souches embryonnaires de mammifère. Ce signal JAK-STAT est contrebalancé par l'activation de la MAP kinase qui favorise la différenciation des cellules souches embryonnaires.
« Etant donné ces parallèles, l'identification des gènes cibles de la voie JAK-STAT dans les cellules souches germinales et somatiques de la drosophile est source de grandes promesses pour révéler la base moléculaire de l'autorenouvellement des cellules souches chez l'homme », déclarent Tulina et coll.
Les Drs Wasserman (université de San Diego) et Di Nardo (université de Philadelphie), auteurs d'un commentaire associé, considèrent ces éclaircissements comme « un progrès important ».
« Science » du 21 décembre 2001, pp. 2542, 2546 et 2495.
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