Autophagie compensatrice chez les bébés mammifères

L'AUTOPHAGIE est un processus intracellulaire au cours duquel une portion de cytoplasme est séquestrée dans un autophagosome, puis dégradée lors de la fusion avec un lysosome. Des études chez la levure ont montré qu'au moins 16 gènes ATG sont requis pour la formation des autophagosomes.
La plupart des gènes ATG sont conservés dans l'évolution. Si quelques études ont suggéré un possible rôle pour l'autophagie dans le développement des mammifères et la mort cellulaire, les études génétiques ont été limitées. C'est dire tout l'intérêt de l'étude publiée aujourd'hui dans « Nature » par les Japonais Akiko Kuma et coll. Ces chercheurs ont généré des souris transgéniques dont presque tous les tissus possédaient un marqueur. Ils ont alors observé, chez des jeunes souris adultes, que l'autophagie est induite dans de nombreux tissus en réponse à la privation de nourriture.

Coeur, diaphragme, alvéoles, peau.
Ensuite, ils ont étendu leurs travaux à des embryons de souris et à des souriceaux nouveau-nés. Pendant la vie embryonnaire, l'autophagie est à un faible niveau. En revanche, après une naissance naturelle, il y a production intense d'autophagosomes dans de nombreux tissus, notamment le cœur, le diaphragme, les cellules alvéolaires et la peau. Cette autophagie néonatale est immédiate : elle survient dans les trente minutes qui suivent la naissance ; elle atteint son maximum entre trois et six heures, alors que les souriceaux ont déjà commencé à téter. « Ces résultats suggèrent qu'une autophagie transitoire est induite chez ces rongeurs nouveau-nés normaux dans des conditions physiologiques, probablement en réponse à la limitation en nutriments imposée par l'arrêt brutal de l'apport nutritif transplacentaire », indiquent les auteurs.
L'hypothèse était donc que les nouveau-nés s'adaptent à ce mode unique de restriction en provoquant une autophagie. Pour confirmer cette hypothèse, ils ont généré des souris défectives Atg5-/- (Atg5 est essentiel pour la fabrication de l'autophagosome). Les bébés Atg5-/- meurent le premier jour qui suit leur naissance (au bout de douze heures environ). Ils ont dans le plasma et les tissus une baisse des taux d'acides aminés, et des signes de carence énergétique, avec hypoglycémie et hypolipidémie sévère
« Nous avons démontré un rôle important pour l'autophagie dans les premières étapes néonatales. Tôt après la naissance, les mammifères rencontrent la première et peut-être la plus sévère des périodes de privation qu'ils connaîtront dans leur vie. Pour surmonter ce problème unique aux mammifères, on le sait, les réserves d'hydrates de carbone et de lipides sont utilisées. En plus de cela, l'autophagie peut être activée pour maintenir une quantité suffisante d'acides aminés jusqu'à ce que l'apport nutritif par le lait atteigne un état stable. Les acides aminés produits par autophagie peuvent être utilisés directement comme une source d'énergie ou convertis en glucose par le foie. Ils peuvent aussi être utilisés dans la synthèse protéique requise pour une réponse adaptée à la privation. »

« Nature » du 4 novembre 2004.