Chez 80 à 90 % des insuffisants rénaux chroniques dialysés et chez plus de 67 % des patients en prédialyse existe une anémie arégénérative persistante. Son mécanisme essentiel est lié à l'incapacité du rein à synthétiser des quantités suffisantes d'érythropoïétine pour stimuler l'érythropoïèse en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire.
Complication majeure de l'insuffisance rénale chronique, cette anémie altère de façon importante la qualité de vie des patients (sensation permanente de fatigue physique et intellectuelle, tachycardie, essoufflement, étourdissements; etc.) et, en l'absence de traitement, retentit à long terme sur la fonction cardiaque.
Il y a plus de dix ans maintenant que le déficit en érythropoïétine endogène peut être corrigé efficacement chez la plupart des patients par l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO). Depuis son introduction dans l'arsenal thérapeutique, la r-HuEPO est devenue le traitement « standard » de l'anémie des insuffisants rénaux chroniques dialysés ou non encore dialysés, limitant ainsi le recours aux transfusions sanguines.
La r-HuEPO est administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée, mais sa demi-vie d'élimination relativement courte (entre 4 et 8 heures) impose deux ou trois injections par semaine (1), de sorte que les patients traités par voie sous-cutanée ont besoin de plus de 156 injections par an, souligne le Pr I. C. MacDougall (King's College Hospital, Londres).
Une hémoglobine supérieure à 11 g/100 ml
Cependant, 50 % des patients n'atteignent jamais l'objectif du traitement - un taux d'hémoglobine supérieur à 11 g/100 ml -, selon les « Directives européennes de bonne pratique pour la conduite du traitement de l'anémie des insuffisants rénaux chroniques » (2).
Pour simplifier la conduite du traitement et améliorer son efficacité, Amgen a synthétisé et développé une nouvelle protéine stimulant l'érythropoïèse, Aranesp (darbepoietin alpha), à la demi-vie d'élimination plus longue que celle de l'r-HuEPO, et qui peut ainsi être administrée moins fréquemment.
La darbepoïétin alpha est un analogue hyperglycosylé de la r-HuEPO. Elle possède cinq chaînes N-glucidiques, alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine recombinante humaine (r-HuEPO) n'en ont que trois.
Malgré ces modifications moléculaires, la darbepoietin alpha et la r-HuEPO ont des modes d'action identiques et la darbepoietin alpha conserve la spécificité étroite que possède la r-HuEPO, pour le récepteur de l'érythropoïétine.
En revanche, en raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoietin alpha a une demi-vie terminale trois fois plus longue que celle de la r-HuEPO et, par conséquent, une plus grande activité in vivo, ce qui permet d'obtenir la même efficacité avec une seule injection sous-cutanée ou intraveineuse par semaine.
L'efficacité et la tolérance d'Aranesp ont été évaluées chez plus de 1 500 patients insuffisants rénaux chroniques dialysés ou non dialysés inclus dans des études cliniques menées aux Etats-Unis, au Canada, en Europe et en Australie.
Voie sous-cutanée ou intraveineuse
Les résultats d'une étude multicentrique européenne (3) destinée à définir la dose thérapeutique optimale d'Aranesp, pour corriger l'anémie de patients dialysés naïfs, montrent qu'une dose initiale de 0,45 à 0,75 mg/kg, administrée une fois par semaine par voie sous-cutanée ou intraveineuse, entraîne une réponse optimale (augmentation du taux d'hémoglobine de 1 à 3 g/100 ml en 4 semaines) chez 60 à 70 % des patients, dont la qualité de vie est alors significativement améliorée.
Comparé à l'r-HuEPO administrée par voie intraveineuse (3 injections par semaine) chez des insuffisants rénaux dialysés, au cours d'une étude européenne multicentrique (4), Aranesp administré à dose équivalente (200 UI r-HuEPO = 1 mg/kg darbepoietin alpha) une fois par semaine par voie veineuse a permis à 81 % des patients d'atteindre le taux d'hémoglobine cible (11 g/100 ml), contre 62 % chez les patients traités par r-HuEPO. Cette étude a également montré que l'augmentation du taux d'hémoglobine est plus importante (+ 0,58 g/100 ml par rapport au taux initial) chez les patients qui ont reçu Aranesp.
Concernant l'innocuité d'Aranesp, les données recueillies à partir des essais cliniques montrent que 2 % seulement des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Il s'agit d'augmentation de la pression artérielle, de thrombose vasculaire au point d'accès, de réactions cutanées allergiques. A ce jour, aucun cas d'érythroblastopénie liée au développement d'anticorps neutralisants n'a été observé chez les patients traités par Aranesp, avec un recul supérieur à un an.
Copenhague. 39e Congrès de l'EDTA (European Dialysis and Transplant Association). Conférence de presse organisée par Amgen International.
1) Flaharty K.K. : Clinical Pharmacology of Recombinant Human Erythropoietin (r-HuEPO) ; « Pharmacotherapy » 10 : 9s-14s 1990 (suppl).
2) European Best Practice Guidelines for the Management of Anemia in Patients with Chronic Renal Failure ; Nephrol Dial Transplant 2000.
3) MacDougall I.C. On Behalf of the UK NESP Study Group ; Novel Erythroietin Stimulating Protein (NESP) for the Treatment of Renal Anemia. « J Am Soc Nephrol » 9 (abstract).
4) Locatelli F. et al. Amgen Study 990748. Submitted to Nephrol Dial Transplant.
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