Deux équipes, celle d'Axel Kahn (institut Cochin) et celle de Judith Melki (université d'Evry-Val d'Essonne), ont mis au point un protocole de thérapie génique qui donne, dans un modèle murin de la maladie humaine, des résultats très encourageants.
Il s'agit de l'injection I. M. d'un gène codant pour un facteur neurotrophique, la cardiotrophine 1 (CT1). On observe, chez les animaux traités, une diminution significative de la sévérité de la maladie, une amélioration des performances motrices et un allongement de la survie.
L'amyotrophie spinale est une maladie génétique autosomale et récessive très fréquente, généralement associée à la perte de fonction du gène SMN1. Cette myopathie est caractérisée par une dégénérescence des neurones moteurs de la moelle épinière. Il n'existe pour l'instant aucun traitement.
L'utilisation de facteurs neurotrophiques comme agents visant à réduire la mort des cellules neuronales et la dégénérescence axonale associées aux maladies neurodégénératives a déjà été proposée à plusieurs reprises.
Un vecteur adénoviral
Lesbordes et coll. ont testé cette stratégie sur des souris chez lesquelles le gène SMN1 a été inactivé au niveau des cellules neuronales. Ces animaux présentent des caractéristiques fonctionnelles et morphologiques comparables à celles observées chez les sujets humains atteints d'amyotrophie spinale. Les chercheurs ont utilisé un vecteur adénoviral modifié exprimant le gène codant pour la cardiotrophine 1, une cytokine de la famille des IL6. Ils ont injecté ce vecteur directement dans les muscles de souriceaux nouveau-nés Smn -/-.
Les chercheurs ont fait les constats suivants : les animaux qui ont reçu le vecteur permettant l'expression du facteur neurotrophique CT1 vivent plus longtemps que les animaux non traités ou traités par un vecteur contrôle (44,4 jours vs 33,7 jours) ; leurs performances motrices sont significativement améliorées jusqu'au trentième jours. En ce qui concerne les aspects morphologiques de la maladie, les biopsies ont montré que l'injection de l'adénovirus exprimant CT1 conduit à une réduction significative du nombre de jonctions neuromusculaires anormale chez les souris Smn -/-. Par ailleurs, le traitement est capable d'atténuer la dégénérescence axonale au niveau des nerfs phréniques.
Diminution des doses
Cependant, le traitement administré aux souris entraîne, en plus des effets bénéfiques, des effets indésirables problématiques : les animaux traités sont amaigris et montrent des problèmes cardiaques. Afin de réduire la toxicité du traitement, les chercheurs ont renouvelé l'expérience en injectant aux animaux une dose cent fois moins importante d'adénovirus recombinant. Avec ce second protocole, un effet positif du traitement est toujours observé (bien qu'il soit légèrement moins accentué que lors de la première expérience) et les souris gardent un poids normal. La cardiotoxicité de ce second traitement n'a pas été étudiée en détail.
Ces travaux constituent la première démonstration du fait qu'il est possible de ralentir la progression de l'amyotrophie spinale. Les chercheurs souhaitent poursuivre cette étude en recherchant la meilleure dose d'adénovirus à administrer aux souris, de manière à obtenir un effet optimal sans effet secondaire. Ils souhaitent également essayer d'obtenir des effets encore plus importants grâce à l'association de CT1 à d'autres molécules neuroprotectrices. Une fois qu'un protocole idéal aura été établi chez la souris, la mise au point d'une stratégie similaire chez l'homme pourra démarrer.
J.-C. Lesbordes et coll., « Human Molecular Genetics », juin 2003, vol. 12, n° 11, pp. 1233-1239.
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