EN DIX ANS, l'avènement des multithérapies antirétrovirales hautement efficaces HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapies) a radicalement modifié l'évolution de l'infection par le VIH.
En effet, sous traitement, la multiplication du virus est considérablement diminuée et le système immunitaire plus longtemps protégé.
Cependant, il existe encore des échecs aux traitements antirétroviraux ; la cause majeure de ces échecs est la capacité du VIH à développer des résistances vis-à-vis des antirétroviraux qui perdent ainsi leur efficacité ; si la multiplication virale n'est pas totalement inhibée, le virus garde le pouvoir de se répliquer : de 1 à 10 milliards de virus sont produits chaque jour, précise le Pr Christine Katlama (hôpital de la Pitié-Salpêtrière Paris).
Combattre l'émergence du VIH résistant aux médicaments est devenu une priorité pour lutter contre l'échec virologique.
C'est pour relever ce défi que Tibotec, une division de Janssen-Cilag, a focalisé sa recherche sur de nouvelles molécules susceptibles d'être administrées pour faire face aux résistances du VIH. Après plusieurs années de travaux, Tibotec met à disposition le darunavir, un nouvel inhibiteur de protéase, Prezista (comprimés pelliculés 300 mg) qui vient d'obtenir (le 12 février 2007) son AMM européenne conditionnelle et est disponible dans les pharmacies hospitalières.
Cette obtention d'AMM repose sur les analyses à 24 semaines de la réponse virologique et immunologique issues de deux essais contrôlés de phase II de recherche de dose (essais Power 1 et Power 2) et de données complémentaires issues d'études non contrôlées (analyse Power 3).
Power 1 et Power 2.
Les deux essais (Power 1 et Power 2) ont été conduits avec la même méthodologie, l'un aux États-Unis et au Canada, l'autre en Europe et dans différents autres pays.
Les participants à ces études avaient déjà utilisé des agents appartenant aux trois classes de médicaments anti-VIH les plus couramment prescrits : analogues nucléosidiques, analogues non nucléosidiques, inhibiteurs de protéase.
Lors de ces essais, le darunavir était administré avec une faible dose de ritonavir (Norvir), un autre inhibiteur de protéase. Bien que plusieurs doses de darunavir aient été utilisées pendant cet essai, l'analyse des résultats concerne la posologie approuvée, soit darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg deux fois par jour.
Cent trente et un patients ont reçu la dose approuvée de darunavir et 124 patients ont reçu un des inhibiteurs de protéase sélectionnés par l'investigateur, pour tous les patients en association à un traitement d'antirétroviraux optimisé.
Au début de l'étude, le profil moyen des patients dans les deux groupes était le suivant : 11 % de femmes, 89 % d'hommes ; âge moyen :44 ans ; durée de l'infection par le VIH : 12 ans ; charge virale : 40 000 copies ; compte des CD4+ < 200.
La plupart des participants comptaient au moins 8 mutations virales qui permettaient au VIH de résister aux autres inhibiteurs de protéase.
Les principaux résultats des essais Power 1 et 2 compilés à vingt-quatre semaines ont mis en évidence dans le groupe de patients ayant reçu le darunavir coadministré au ritonavir comparé au groupe contrôle :
- une diminution de la charge virale (> 1 log 10 copies/ml) 3 fois supérieure : 70 % vs 21 % ;
- un pourcentage de patients indétectables (charge virale sous le seuil de 50 copies/ml) trois fois supérieur 45 % vs 12 % ;
- une restauration immunitaire plus importante (augmentation du taux de CD4) cinq fois supérieure (+ 92 cellules/mm3 vs + 17 cellules/mm3).
L'efficacité à long terme du darunavir coadministré avec le ritonavir a été confirmée : à quarante-huit semaines 61 % des patients ont une baisse de leur charge virale d'au moins 1 log et 45 % des patients restent indétectables (< 50 copies/ml).
Power 3 : une confirmation
L'analyse des résultats de l'étude Power 3 incluant 327 patients traités par le darunavir coadministré au ritonavir à la dose recommandée de 600 mg/100 mg deux fois par jour a mis en évidence qu'au bout de 24 semaines :
- 66 % des patients avaient une diminution de la charge virale d'au moins 1 log ;
- 43 % des patients étaient indétectables (charge virale < 50 copies ;
- augmentation du taux de CD4 (+ 80 cellules/mm3).
Les données sur la tolérance issues des essais Power 1 et 2 compilés et de l'analyse Power 3 montrent que la majorité des effets indésirables ont été légers à modérés, les plus fréquents étant : nausées, diarrhée, céphalées ; 1 % des patients ont cessé leur traitement en raison d'effets indésirables.
Ces résultats confirment que le darunavir coadministré avec le ritonavir possède une activité anti-VIH puissante, il permet d'obtenir un indétectabilité de la charge virale chez 45 % des patients tout en étant relativement bien toléré.
Conférence de presse organisée par Tibotec, division de Janssen-Cilag
avec la participation de Marie-Pierre de Béthune (Ph. D., vice-président Clinical Virology, Tibotec) et du Pr Catherine Katlama (hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris).
ARTEMIS, TITAN...
Prezista fait actuellement l'objet de deux études cliniques de phase III comparatives versus lopinavir/ritonavir : l'étude ARTEMIS menée chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et l'étude TITAN menée également chez des patients naïfs prétraités pendant au moins 12 semaines par un traitement antirétroviral.
Prezista fait également l'objet d'essais cliniques en pédiatrie chez des enfants dès l'âge de 6 ans jusqu'à l'adolescence (18 ans).
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