IL EXISTE des différences interindividuelles dans le déclin des fonctions cognitives avec l'âge, aussi bien chez les animaux que chez les humains. On a attribué une part de ces différences à des variations interindividuelles des expositions aux stéroïdes.
Un dérèglement de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, avec comme conséquence une exposition chronique de l'hippocampe à un taux élevé de corticoïdes, pourrait contribuer au déclin des fonctions cognitives avec l'âge, lié à une trop forte exposition aux corticoïdes des cellules hippocampiques.
Dans les maladies de Cushing ou d'Alzheimer, dans la dépression et le vieillissement normal, une élévation des taux de cortisol a été associée à un affaiblissement de la mémoire, à une diminution de la taille de l'hippocampe et à une perte neuronale à cet endroit.
Le métabolisme des glucocorticoïdes.
Toute une part de la recherche porte sur l'importance du métabolisme des glucocorticoïdes sur les tissus cibles, pour explorer les potentialités apportées par des manipulations sélectives de l'exposition à ces hormones.
Des hormones convertissent les formes inactives du cortisol en corticostéroïdes à l'intérieur des cellules des tissus cibles.
L'enzyme 11 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11B-HSD1) agit au niveau de la cortisone circulante pour générer le glucocorticoïde intracellulaire. L'hippocampe, qui exprime en nombre des récepteurs aux glucocorticoïdes, joue un rôle prépondérant dans la mémorisation à long terme. Au niveau du cortex frontal et de l'hippocampe, les glucocorticoïdes jouent un rôle bien défini dans la mémorisation et l'apprentissage. La fonction des corticoïdes au niveau du cervelet est moins bien connue, mais on sait que cette structure est impliquée dans la cognition chez les humains.
On a proposé l'inhibition de la 11B-HSD1 pour produire une inhibition sélective du cortisol à l'intérieur de cellules qui l'expriment, comme les cellules adipeuses et les hépatocytes, pour traiter le diabète de type 2, l'obésité et les troubles lipidiques.
La carbenoxolone inhibe cette enzyme. In vitro, ce produit protège des cellules hippocampiques contre un effet neurotoxique d'amines excitatrice médiée par les glucocorticoïdes. Les souris knock-out pour cette enzyme semblent protégées contre des troubles de l'hippocampe associés au vieillissement.
Thekkepat Sandeep et coll. (New York) ont montré que ce système a une pertinence chez les humains. D'abord, ils trouvent que l'ARNm de la 11B-HSD1 est exprimé au niveau de structures impliquées dans les fonctions cognitives et la mémoire : l'hippocampe, le cortex frontal et le cervelet humain (ce qui est aussi le cas chez les rongeurs).
Amélioration de la fluidité verbale.
Ensuite, ils ont réalisé deux études cliniques chez des humains. La première chez 10 hommes âgés de 55 à 75 ans, en bonne santé, chez qui on montre qu'une administration de carbenoxolone à raison de 100 mg trois fois par jour, produit une amélioration de la fluidité verbale au bout de quatre semaines. La fluidité verbale est représentative des fonctions exécutives et de la mémoire sémantique.
L'autre étude a concerné 2 diabétiques de type 2 (52 et 70 ans) et a montré une amélioration de la mémoire verbale après six semaines de traitement. La remémoration de liste, notamment, est améliorée dans ce groupe. Ce que l'on sait être l'indicateur le plus sensible des altérations cognitives légères (oublis bénins de la sénescence, par exemple). Les évaluations réalisées à l'aide de tests cognitifs validés montrent dans les deux études une significativité de l'effet. De l'amiloride était également donné en supplément, avec succès, pour bloquer les conséquences rénales de l'inhibition des enzymes 11 bêta-HSD (HTA et hypokaliémie).
La carbenoxolone est un produit ancien, maintenant retiré du marché, qui était utilisé pour des effets minéralocorticoïdes, anti-ulcéreux et anti-inflammatoires. D'autres inhibiteurs plus sélectifs pourraient être trouvés. En attendant, l'effet de la carbenoxolone associé à l'amiloride mérite plus ample exploration.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée.
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