« Pendant plus d'une décennie, les chercheurs ont cru que les grosses molécules de fibrilles amyloïdes étaient responsables des troubles de mémoire, mais nous pensons que les vrais coupables sont des molécules extrêmement petites, que nous appelons ADDLs (prononcer "addels") », explique le Pr William Klein, professeur de neurobiologie et de physiologie à la Northwestern University de l'Illinois. « Nous avons montré que les ADDLs existent chez l'homme et qu'ils sont cliniquement intrinsèques à la pathologie d'Alzheimer. Si nous pouvons développer des médicaments qui ciblent et neutralisent ces neurotoxines, nous pourrons, non seulement ralentir la perte de mémoire, mais aussi inverser le phénomène et ramener la mémoire à un niveau de fonction normal », affirme-t-il.
La thèse incriminant principalement les fibrilles d'amyloïde bêta insolubles (ou plaques) dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer ne concordait pas avec la faible corrélation entre les plaques et les déficits neurologiques.
Cette thèse a été modifiée récemment pour incriminer aussi des oligomères solubles d'amyloïde bêta, qui pourraient jouer un rôle important dans la perte de mémoire, manifestation la plus précoce de la maladie.
Traitement par anticorps antiamyloïde bêta
En effet, des oligomères synthétiques d'amyloïde bêta (ou ADDLs, pour Amyloid b-Derived Diffusible Ligands) inhibent la potentialisation à long terme dans l'hippocampe (essentielle pour la mémorisation), ils sont liés à une perte de synapses et à une perte réversible de la mémoire dans des modèles animaux de maladie d'Alzheimer. Les souris retrouvent la mémoire après traitement avec des anticorps anti-amyloïde bêta, sans qu'il y ait réduction des plaques.
De tels oligomères solubles pourraient-ils s'accumuler dans le cerveau humain ? Il restait à le prouver.
C'est chose faite par l'équipe du Pr William Klein. A l'aide d'anticorps développés contre les oligomères synthétiques d'amyloïde bêta (ou ADDLs), ils ont trouvé des taux d'oligomères 70 fois plus élevés dans le cerveau des patients atteints d'Alzheimer que dans le cerveau des sujets témoins.
Les oligomères dérivés du cerveau atteint d'Alzheimer présentent les mêmes propriétés que les oligomères synthétiques, y compris la capacité frappante de s'agglutiner sur des sites dendritiques.
Les ADDLs trouvés dans les cerveaux humains, principalement 12 ou 24 amyloïdes bêta agglutinées, sont petits et indétectables par les examens neuropathologiques conventionnels. Tandis que les fibrilles représentent des dépôts de déchet toxique immobiles, les ADDLs sont solubles et diffusent entre les cellules cérébrales jusqu'à ce qu'ils trouvent des synapses vulnérables.
Un processus réversible
Ces données cliniques étayent fortement l'hypothèse récente selon laquelle les ADDLs s'accumulent à la phase précoce de la maladie d'Alzheimer et bloquent la fonction de mémoire par un processus prévu pour être réversible. Les ADDLs sont capables d'attaquer l'activité de formation de mémoire des synapses, sans détruire les neurones.
« Maintenant que les ADDLs sont découverts chez l'homme, nous aimerions développer des tests diagnostiques efficaces, mais cela implique d'utiliser la nanotechnologie car les ADDLs sont présents à de très faibles concentrations », déclare le Pr Klein.
Le Pr Klein travaille avec des chercheurs du Northwestern's Institute for Nanotechnology au développement d'un test à usage clinique pour détecter les ADDLs dans le sang ou le LCR. Actuellement, le diagnostic de la maladie d'Alzheimer repose principalement sur une batterie de tests psychologiques.
Il est à noter que des molécules de type ADDL pourraient aussi être en cause dans d'autres maladies neurodégénératives. Des essais cliniques pourraient débuter dans deux ou trois ans.
« Proc Natl Acad Sci USA », 2 septembre 2003, p. 10417.
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