Les amyloïdoses forment un groupe de plus de 20 maladies humaines partageant le trait physiopathologique commun de dépôt de fibrilles protéiques insolubles dans le système nerveux central.
Chacune de ces maladies est caractérisée par une protéine spécifique, distincte en poids moléculaire et en séquence. La maladie d'Alzheimer est l'amyloïdose la plus fréquente. Les fibrilles amyloïdes neurotoxique se déposent dans des régions cérébrales, où elles vont peu à peu altérer la mémoire et la cognition.
Pour expliquer la physiopathologie de la maladie, l'hypothèse qui a le meilleur crédit actuellement est celle du peptide bêta-amyloïde qui se polymérise, forme des oligopeptides et constitue les plaques séniles.
Le peptide bêta-amyloïde est produit par clivage d'un précurseur protéique de grande taille, le PPA (précurseur protéique amyloïde).
D'un autre côté, sur un plan épidémiologique, le tabagisme a été récemment associé à un ralentissement relatif de l'évolution de la maladie d'Alzheimer, qui semble en moyenne apparaître plus tard chez les fumeurs. En ont découlé de nombreuses recherches sur la nature de cet effet neuroprotecteur. La nicotine, le premier alcaloïde du tabac, a été ciblée sans parvenir à des conclusions claires.
Certains chercheurs, comme Tobin Dickerson et coll. (Berkeley), se penchent plutôt sur les métabolites de la nicotine. La nornicotine est un métabolite majeur au niveau du système nerveux central. Sa participation à la glycation aberrante de protéines in vivo a déjà été montrée par ces auteurs (processus qu'ils appellent « Protein Based Glycation »). Ils publient aujourd'hui l'étude de ce processus dans le cadre de la maladie d'Alzheimer.
Ils trouvent que l'un des mécanismes d'action de la nornicotine, à l'intérieur de ce processus, est une modification covalente d'une chaîne latérale porteuse de lysine.
Demi-vie suffisamment longue
« Bien que le métabolite nornicotine soit présent à des concentrations très basses dans le système nerveux central, nous pensons que sa demi-vie peut être suffisamment longue pour avoir des conséquences biologiques significatives », postulent les auteurs.
Si le processus est appliqué au peptide bêta-amyloïde, ce dernier est modifié de telle sorte qu'il perd pour une part sa propension à s'agréger en fibrilles. Les conséquences potentielles peuvent consister en une réduction de la formation de la plaque amyloïde ou une augmentation de la clairance du peptide bêta-amyloïde, tout aussi bien qu'une toxicité atténuée des agrégats.
Comme l'analyse est réalisée in vitro, les auteurs restent prudents. Ils évoquent un mécanisme alternatif permettant d'expliquer le rôle de la nicotine, en plus des autres hypothèses, toutes contestées. La plus grande réactivité de la nornicotine est à attribuer, selon les auteurs, à la perte d'un groupe méthyle par la nicotine.
Ces recherches ont en outre l'intérêt d'indiquer une voie de recherche pour un traitement de la maladie d'Alzheimer, en faisant agir de petits peptides pour tenter d'empêcher l'oligomérisation de protéines bêta-amyloïdes.
« Proc. of the Natl. Acad of Sci. », édition en ligne avancée, à paraître sur www.pnas.org.
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