L 'EVENEMENT majeur de la maladie d'Alzheimer résulte de la transformation de la forme soluble du peptide bêta-amyloïde (bA) en sa forme agrégée dans le cerveau. D'où l'importance des travaux de recherche menés pour s'opposer à la présence de ce peptide. Ainsi, l'immunisation active par le peptide bA a été utilisée pour réduire les plaques séniles chez la souris transgénique PDAPP, qui sert de modèle d'étude de la maladie d'Alzheimer. Plusieurs articles ont déjà rapporté les bons résultats de ce candidat vaccin chez la souris, résultats à l'origine d'un essai de phase I chez l'homme, puis d'un essai de phase II qui est sur le point de commencer (« le Quotidien » des 8 juillet 1999, 19 juillet 2000 et 14 mai 2001).
L'étude publiée cette semaine par le centre de recherche Eli Lilly à Indianapolis s'est intéressée à une autre façon de se débarrasser du peptide bA : sa clairance extracérébrale. En effet, si l'on sait depuis longtemps que le peptide bA provient du clivage d'une protéine précurseur bA (APP), on commence seulement à comprendre que cette protéine APP n'explique pas à elle seule les variations de la concentration intracérébrale du peptide.
Un équilibre dynamique
Le catabolisme, la clairance et la régulation du peptide bA sont autant d'éléments de régulation de sa concentration. Par exemple, les protéines de transport du peptide entre le système nerveux central et le plasma pourraient également intervenir. Sachant qu'un peptide bA exogène est rapidement transporté du liquide céphalo-rachidien au plasma en moins de trente minutes, les chercheurs ont pensé utiliser des protéines de liaison pour modifier l'équilibre dynamique des concentrations cérébrales et plasmatiques du peptide bA.
Pour ce faire, ils ont fabriqué un anticorps monoclonal (m266) correspondant au domaine central de l'anticorps antipeptide bA (utilisé dans les essais vaccinaux) qu'ils ont injecté à des souris PDAPP (présentant les caractéristiques de la maladie d'Alzheimer). L'injection périphérique de m266 a rapidement séquestré les peptides bA sériques des animaux et provoqué un important transfert de peptides en provenance du cerveau.
Réduction progressive des plaques
En poursuivant l'expérimentation qui consiste à répéter les injections parentérales de m266 aux animaux, les investigateurs ont constaté une réduction progressive des dépôts de peptides bA dans le cerveau des souris. Des résultats qui laissent supposer qu'un traitement parentéral chronique avec des anticorps monoclonaux spécifiques pourrait modifier la clairance des peptides bA du cerveau au plasma, en d'autres termes, diminuer l'accumulation de dépôts amyloïdes et s'opposer à la maladie d'Alzheimer. « Nos résultats ne s'appliquent pas uniquement à la maladie d'Alzheimer, expliquent les auteurs ; ils informent sur le métabolisme de tous les peptides dérivés du cerveau. Le fait que des anticorps ou d'autres protéines de liaison puissent modifier la clairance extracérébrale des neuropeptides a de nombreuses applications thérapeutiques. »
Ronald DeMattos et coll., «Proc Natl Acad Sci USA », juillet 2001.
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