La relation entre maladie d'Alzheimer et cholestérol est connue depuis quelques années. Des études épidémiologiques ont ainsi rapporté une association entre cholestérol plasmatique élevé et susceptibilité à l'Alzheimer, et, inversement, un cholestérol total et un LDL cholestérol élevés chez les malades. Au niveau des mécanismes, il a également été observé qu'une déplétion en cholestérol diminue la sécrétion des peptides amyloïdes, issus du clivage de précurseurs et, au contraire, qu'une surcharge en cholestérol augmente cette sécrétion.
Une enzyme entre deux formes de cholestérol cellulaire
Même si la relation entre cholestérol cellulaire et sécrétion de peptides amyloïdes était établi, aucune étude n'avait encore porté sur les rôles respectifs des deux formes de cholestérol cellulaire : le cholestérol libre, stocké dans la membrane, et les esters de cholestérol, stockés sous forme de gouttelettes cytoplasmiques.
C'est sur cette distinction que s'est penchée l'équipe américaine, plus précisément sur l'enzyme qui maintient l'équilibre entre les deux formes de cholestérol cellulaire. Cette enzyme, l'acyl-coA : cholestérol acyltransférase (ACAT), est activée par une concentration élevée de cholestérol libre et catalyse la formation d'esters à partir de cholestérol et d'acides gras à longue chaîne. A l'inverse, une concentration trop basse en cholestérol libre entraîne l'hydrolyse des esters.
Le travail américain aboutit, en fait, à montrer que l'activité de l'ACAT régule la production de peptides bêta-amyloïdes par la cellule et que l'inhibition de l'enzyme s'accompagne d'une diminution de la production de ces peptides. La démonstration a d'abord été apportée dans différentes lignées mutantes de cellules ovariennes de hamster, les mutations conduisant soit à l'accumulation de cholestérol libre, sans formation d'esters, soit, au contraire, à l'accumulation d'esters. Dans ces cellules, l'addition d'un gène codant la protéine amyloïde précurseur montre que l'absence d'esters de cholestérol est associée à un déficit de sécrétion des peptides, et inversement.
De nombreux résultats ont été obtenus par ailleurs, indiquant que la diminution de la sécrétion de peptides amyloïdes correspond en fait à une diminution de leur production et, surtout, montrant qu'une inhibition de l'ACAT entraîne une chute proportionnelle de la production des peptides. Il a également été montré que la normalisation dans une cellule, d'un taux initialement excessif d'esters de cholestérol, s'accompagne d'une normalisation parallèle de la production de peptides amyloïdes. Enfin, les résultats obtenus sur cellules de hamsters ont été reproduits dans des lignées neuronales et des neurones embryonnaires.
Des inhibiteurs testés dans l'athérosclérose
D'un point de vue pratique, le point important est que des inhibiteurs de l'ACAT, tels que ceux utilisés dans l'étude, ont été envisagés contre l'athérosclérose et l'hypercholestérolémie, et que des molécules ont déjà fait l'objet d'études chez l'animal et chez l'homme. A côté de ces indications, des inhibiteurs capables de franchir la barrière hémato-encéphalique pourraient donc être envisagés en prévention, voire comme traitement de la maladie d'Alzheimer. Les auteurs estiment que des études plus poussées mériteraient d'être entreprises dans des modèles animaux transgéniques, et chez des patients atteints de la maladie.
L. Puglielli et coll. « Nature Cell Biology », 3 octobre 2001.
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