Paris La Défense, du 3 au 6 décembre 2006
LE PROGRAMME Medal (Multinational Etoricoxib versus Diclofenac Arthritis Long-term) a été mis en place pour répondre aux exigences de la FDA d’évaluer à long terme la tolérance cardio-vasculaire de l’étoricoxib, un nouveau coxib, avant sa commercialisation aux Etats-Unis. En effet, il existe aujourd’hui deux types d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (Ains) : les Ains classiques, commercialisés depuis trente ans, qui ont un effet clinique anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire, ainsi qu’une toxicité connue sur le plan digestif ; et les coxibs, une nouvelle gamme d’Ains développée dans les années 1990, qui sont des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, ayant la propriété de respecter les prostaglandines gastriques et n’ayant pas d’effet antiagrégant plaquettaire. Le célécoxib et le rofécoxib ont été les premiers coxibs mis sur le marché. Or, en 2004, il a été mis en évidence une augmentation modérée du risque cardio-vasculaire (infarctus du myocarde notamment) avec une prise quotidienne de rofécoxib pendant plus de dix-huit mois, entraînant son retrait du marché. Cet effet délétère a depuis été montré pour d’autres coxibs, dans des essais comparatifs avec le placebo.
35 000 patients suivis pendant une durée médiane de 16 mois.
Le programme Medal, randomisé en double insu, a comparé le diclofénac (150 mg/j) à l’étoricoxib (60 à 90 mg/j) chez des malades atteints d’arthrose (n = 24 912) ou de polyarthrite rhumatoïde (n = 9 789). Ainsi, près de 35 000 patients ont été suivis pendant une durée médiane de seize mois. Et 10 000 d’entre eux ont été suivis plus de vingt-quatre mois. Le diclofénac a été choisi car c’est l’Ains le plus prescrit dans le monde. Le critère d’évaluation principal était la tolérance cardio-vasculaire et le critère secondaire était la tolérance digestive. Plusieurs paramètres de risque de thrombose ont été pris en compte : un paramètre principal ou risque de thrombose « poolé », comprenant les risques de thrombose artérielle ou veineuse (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose artérielle périphérique, thrombose veineuse périphérique) et un paramètre secondaire ou critère combiné Aptc (Anti-Platelet Trialist Collaboration) comprenant les infarctus du myocarde non mortels, les accidents vasculaires cérébraux non mortels et les décès d’origine cardio-vasculaire.
Un faisceau d’arguments.
Les résultats n’ont pas montré de différence statistiquement significative entre les deux Ains en ce qui concerne le risque cardio-vasculaire. Le risque relatif (RR) était compris entre 0,95 et 1,05 selon la méthode d’analyse.
En revanche, on a constaté un nombre d’arrêts, pour hypertension artérielle (HTA) dans le groupe étoricoxib plus élevé que dans le groupe diclofénac. Il est bien connu que les Ains agissent sur le rein et qu’ils peuvent, en induisant une rétention sodée, augmenter le risque d’HTA. Celui-ci s’est révélé de 1,5 % pour le diclofénac et de 2,5 % pour l’étoricoxib.
Par ailleurs, le risque d’ulcère (mais pas celui d’ulcères compliqués) a été diminué dans le groupe étoricoxib. Notons ici que les malades étaient autorisés à prendre des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) pendant l’étude.
Ces résultats s’intègrent dans un faisceau d’arguments qui laissent à penser que l’induction d’un risque cardio-vasculaire n’est pas propre aux coxibs, mais concerne aussi les Ains traditionnels. Il faut ainsi souligner que plusieurs métaanalyses récentes sont en faveur d’une toxicité cardio-vasculaire des Ains non sélectifs et tout particulièrement du diclofénac. Cela va conduire à étendre les précautions d’emploi en matière cardio-vasculaire à l’ensemble des Ains, qu’ils soient inhibiteurs sélectifs ou non sélectifs de la COX-2.
D’après un entretien avec le Pr Bernard Combe, hôpital Lapeyronie, Montpellier.
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