L'acromégalie est caractérisée par une hypersécrétion d'hormone de croissance (GH). Son traitement repose sur l'injection d'octréotide (Sandostatine), un analogue de la somatostatine, qui inhibe la sécrétion d'hormone somatotrope. Malheureusement, il ne permet d'obtenir un bon contrôle de la maladie, à la fois tumoral et hormonal, que chez un patient sur deux. Les autres patients étant soit résistants, soit répondeurs partiels.
Il a été montré que les récepteurs à la somatostatine sont multivariés. Il existe cinq sous-types de ces récepteurs. L'octréotide en reconnaît préférentiellement un, le sous-type 2. Toute tumeur est hétérogène, et les cellules tumorales au cours de l'acromégalie expriment ces sous-types de façon variable. Ceux-ci fonctionnent isolément ou de concert. On a montré que dans l'acromégalie, l'expression du sous-type 2 est préférentielle dans 50 % des cas. Et le degré d'inhibition de la sécrétion de GH par l'octréotide, qui reconnaît préférentiellement le sous-type 2, est bien corrélé. Le sous-type 5 est également présent, en plus grand nombre, mais ne s'exprime pas. D'où l'idée que des tumeurs exprimant les deux sous-types de récepteurs doivent répondre à un ligand qui reconnaît les deux.
Des molécules hybrides
La recherche s'est donc orientée vers la conception de nouvelles molécules, des molécules hybrides destinées à reconnaître non plus préférentiellement un sous-type, mais plusieurs sous-types de ces récepteurs. L'objectif étant d'améliorer les scores thérapeutiques.
Les études actuellement en cours utilisent des modèles de tumeurs somatotropes qui expriment plusieurs sous-types de récepteurs. Et l'on a pu constater que, avec un ligand agoniste pour les sous-types 2 et 5, les tumeurs exprimant de façon équivalente les sous-types 2 et 5 répondaient le mieux. En revanche, les répondeurs partiels et ceux qui résistaient perdaient 90 % d'expression du sous-type 2 mais surexprimaient le sous-type 5.
Ce modèle de recherche est actuellement tout à fait validé. Cependant, le passage de la recherche à l'expérimentation clinique reste à démontrer. En effet, si d'un côté, on améliore le score thérapeutique de ce type de molécules vis-à-vis d'un récepteur tumoral, d'un autre côté on risque de dégrader l'organisme, en augmentant l'impact des effets secondaires : soit au niveau du pancréas avec une diminution de la sécrétion d'insuline, soit au niveau digestif, soit à d'autres niveaux. L'arrivée de nouveaux médicaments n'est donc pas encore pour demain, les recherches étant en phase préclinique.
D'après la communication du Dr Philippe Jacquet, CHU de la Timone, Marseille, lors des 10es Echanges cliniques Novartis.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature