Les exosomes, de nouvelles cibles contre l'échappement tumoral

Les exosomes, de nouvelles cibles contre l'échappement tumoral

Dr Irène Drogou
| 21.06.2018

La recherche sur le cancer s'intéresse de plus en plus près au rôle des exosomes, ces petites vésicules sécrétées par les cellules. Outre des applications pour le diagnostic, les exosomes pourraient donner le jour à de nouvelles cibles thérapeutiques, comme en témoignent deux études récentes. 

La première publiée dans « Cancer Cell » réalisée par une équipe de l'université d'Alabama montre, dans le glioblastome, comment les cellules cancéreuses en apoptose se servent des exosomes pour envoyer des signaux au reste de la tumeur pour augmenter son agressivité et sa résistance. 

Dans le « Journal of Cell Biology », des chercheurs de l'université du Wisconsin-Madison expliquent comment la protéine Munc13-4 augmente la sécrétion d'exosomes protumoraux dans les cancers, faisant de Munc13-4 une cible potentielle directe. 

Un outil multifonction pour s'adapter

Les cancers produisent un grand nombre d'exosomes, qui contribuent à la progression tumorale de différentes façons : transfert d'oncogènes qui augmentent la prolifération des cellules environnantes, transfert de protéines qui modifient le micro-environnement et facilitent la dissémination, transfert de facteurs de signalisation qui perturbe la réponse immunitaire anti-tumorale. 

Dans le glioblastome, les cellules en apoptose sont en contact étroit avec celles en prolifération, les premières pouvant représenter jusqu'à 70 % de la masse tumorale. Ici, l'équipe d'Ichiro Nakano montre que les exosomes sécrétés par les cellules en apoptose augmentent la prolifération tumorale, en transportant des facteurs d'épissage. Ces protéines, qui coupent des introns de l'ARN pré-messager, sont normalement confinées au noyau cellulaire et passent dans le cytoplasme des cellules du glioblastome en apoptose.

Des facteurs d'épissage 

L'un des facteurs d'épissage encapsulés, le RBM11, s'est révélé dans un modèle tissulaire augmenter la migration des cellules du glioblastome. De plus, les chercheurs ont montré que la RBM11 augmente la résistance à la radiothérapie et à la chimiothérapie via la production de deux isoformes, l'une de cycline D1 (réparation de l'ADN) et de protéine MDM4 (activité anti-apoptotique). Dans le Cancer Genome Atlas, l'expression élevée de ces deux isoformes était associée à un glioblastome de plus mauvais pronostic.

Dans le « Journal of Cell Biology », l'équipe de Thomas F. J. Martin met à jour le rôle de la protéine clef appelée Munc13-4 dans le relargage intensif d'exosomes dans les cancers du poumon et du pancréas. Les chercheurs établissent un lien avec le fait qu'une calcémie intracellulaire élevée est associée à une progression tumorale et aux métastases : une calcémie intracellulaire élevée multiplie par 5 le relargage d'exosomes. Pour Thomas Martin : « L'expression augmentée de Munc13-4, associée à des taux élevés de calcium, entraîne un relargage majoré d'exosomes par les cellules cancéreuses agressives, et que Munc13-4 est une cible potentielle pour une intervention thérapeutique. » 

La nécroptose, une nouvelle piste contre les cancers

La nécroptose est une forme de mort cellulaire contrôlée en réponse à un stress de l'environnement et qui entraîne par une réponse inflammatoire. Au niveau biochimique, la nécroptose diffère de l'apoptose par une voie terminale reposant sur l'effecteur MLKL. Des chercheurs du Walter and Eliza Hall Insitutte à Melbourne expliquent dans « Nature Communications » comment des mutations de MLKL souvent retrouvées dans des cancers retardent la mort cellulaire par nécroptose.

Pour le Pr James Murphy, auteur senior : « Le fait de retarder la nécroptose pourrait offrir un avantage aux cellules cancéreuses, ou aux cellules pré-cancéreuses, soit en leur donnant plus de temps pour devenir cancéreuses, soit en les rendant moins répondeuses aux thérapies anti-cancer, soit en alertant tardivement le système immunitaire de leur existence. »

L'activation de la nécroptose est fortement régulée, ce qui fait dire au scientifique australien qu'il devrait y avoir « de nombreux points de contrôle » comme cibles potentielles thérapeutiques.  

 

Source : Lequotidiendumedecin.fr

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