Diabète : la piste de l’incrétine GLP-1 pour protéger le rein

Diabète : la piste de l’incrétine GLP-1 pour protéger le rein

23.07.2012
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    Diabète : la piste de l’incrétine GLP-1 pour protéger le rein

Pour des chercheurs du Joslin Diabetes Center (Boston), le système incrétine au cours du diabète de type 2 est bien plus perturbé que ce que l’on croyait jusqu’à présent. Alors que l’incrétine GLP-1 protège normalement le rein, l’équipe dirigée par George King a décrit par quel mécanisme précis cet effet bénéfique est inhibé au cours du diabète. Ces résultats suggèrent de nouvelles options thérapeutiques pour la protection rénale chez le sujet diabétique.

Les incrétines, le GIP et le GLP-1, ces hormones sécrétées par l’intestin en réponse à l’alimentation, sont responsables d’environ 50 % de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Outre l’insulinosécrétion, le GLP-1 ralentit la vidange gastrique et régule l’appétit. Or, il existe un déficit en GLP-1 au cours du diabète, cette incrétine étant rapidement dégradée par l’enzyme DPP-4. Ainsi les incrétinomimétiques et les inhibiteurs de DPP-4, récemment mises sur le marché, sont de bons candidats dans le traitement du diabète de type 2.

Des études avaient précédemment montré que le GLP-1 améliore la fonction des cellules endothéliales rénales et était même capable de prévenir certaines atteintes rénales chez le rongeur. Les récepteurs du GLP-1, abondants au niveau intestinal, le sont aussi au niveau de l’endothélium rénal.

La PKC bêta, sécrétée en cas d’hyperglycémie, stimule l’action de l’angiotensine II (ATII) sur la filtration rénale et la régulation tensionnelle. Les chercheurs ont voulu mieux comprendre les interactions entre le GLP-1, la PKC-bêta et l’ATII altérant la protection rénale de l’incrétine. Pour ce faire, l’équipe a travaillé sur un modèle de souris surexprimant le PKC-bêta chez des rongeurs diabétiques et non diabétiques.

Les scientifiques ont pu tirer deux observations importantes. Premièrement, l’effet néphroprotecteur du GLP-1 passe par l’inhibition de l’ATII et de ses effets pro-inflammatoires glomérulaires. Deuxièmement, en cas d’hyperglycémie, le mécanisme de signalisation délétère est double : la sécrétion de PKC bêta stimule l’action de l’ATII mais elle réduit aussi l’expression des récepteurs du GLP-1.

Plusieurs voies se profilent pour améliorer les effets des récepteurs du GLP-1 au niveau de l’endothélium, afin de prévenir la dysfonction glomérulaire et ralentir la progression de la néphropathie. Pour le Dr King : « Comme la PKC bêta diminue les récepteurs du GLP-1, les reins répondent mal aux médicaments à base de GLP-1. De nouvelles options pourraient associer des inhibiteurs du PKC-bêta et des agonistes GLP-1 à fortes doses. Le GLP-1 (...) est à la fois capable d’abaisser la glycémie et de minimiser la toxicité de l’ATII dans l’objectif de limiter le risque de maladie rénale ».

Diabetes, publié en ligne le 23 juillet 2012.

 Dr I.D.
Source : Lequotidiendumedecin.fr

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