Pourquoi les cancers de la prostate avancés deviennent-ils résistants à l’hormonothérapie après une réponse transitoire ? Une équipe de l’université du Texas, à Dallas, dirigée par le Dr Nima Sharifi vient d’apporter un élément de réponse qui bouscule les fondamentaux acquis en biochimie jusque-là. La testostérone (T) ne serait pas le précurseur obligé de la dihydrotestostérone (DHT). Une voie métabolique alternative se mettrait en place pour produire cet androgène trente fois plus puissant que l’hormone mâle de référence.
La DHT continuerait à être synthétisée malgré l’hormonothérapie et la chute de la testostéronémie consécutive non plus par la voie classique mais à partir des androgènes stéroïdiens. « L’hypothèse générale selon laquelle la progression tumorale est due à la testostérone est battue en brèche, déclare le Dr Nima Sharifi. D’autres voies métaboliques sont mises en jeu dans les cancers prostatiques résistant à la castration (CPRC). »
Cette voie alternative se mettrait en place grâce à la surexpression d’une enzyme spécifique, la 5 alpha réductase isoenzyme 1 (SDRA1). Cette dernière prend alors le pas sur la SDRA2, d’expression habituellement dominante au niveau de la prostate. L’androstènedione est ainsi d’abord transformée en 5 alpha-androstènedione sous l’action de la SDRA1, puis en DHT sous l’action d’une seconde enzyme.
Ces résultats, obtenus à partir d’observations in vitro, chez l’animal et sur deux biopsies prostatiques, suggèrent de nouvelles voies thérapeutiques dans les CPRC. Ce pourrait être par exemple une molécule ciblant l’enzyme SDRA1 afin de bloquer en amont la production de DHT. « Ces découvertes permettront également de développer des marqueurs fiables de réponse et de résistance à l’hormonothérapie, ajoute le chercheur. Ce qui aidera ensuite à mieux comprendre pourquoi et comment le mécanisme de résistance se met en place. »
Proceedings of the National Academy of Sciences, publié en ligne 25 juillet 2011. doi:10.1073/pnas.1107898108
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