UN CONSORTIUM international de recherche vient d'identifier une série de dix mutations du gène INS qui seraient à l'origine d'un cas sur cinq de diabète néonatal permanent.
Le diabète néonatal est une forme rare de diabète sucré, caractérisée par l'apparition d'une hyperglycémie modérée à sévère dans les premières semaines ou les premiers mois de la vie. Il a été récemment établi que la maladie est fréquemment associée à des anomalies génétiques localisées dans la région chromosomique 6q24 ou à des mutations des gènes codant pour l'une des deux sous-unités du canal potassium sensible à l'ATP des cellules bêtapancréatiques (les sous-unités Kir6.2 et SUR1, respec- tivement codées par les gènes KCNJ11 et ABCC8).
Au départ, une famille comportant quatre cas.
Stoy et coll. se sont intéressés à une famille présentant quatre cas de diabète néonatal dont l'origine génétique restait inexpliquée. La seule donnée claire disponible était la nature dominante autosomale du mode de transmission de la maladie.
En étudiant le génome de tous les membres de la famille et en confrontant les informations obtenues aux banques de données, les chercheurs ont fini par découvrir que les quatre malades étaient porteurs d'une mutation ponctuelle localisée dans la région chromosomique 11p15, au niveau du gène de l'insuline (INS).
A la suite de cette découverte, Stoy et coll. ont séquencé le gène INS d'autres patients présentant un diabète néonatal dont l'origine génétique restait inconnue. Neuf autres mutations du gène INS ont ainsi pu être mises en évidence dans quinze familles distinctes.
Tous les patients présentant une mutation du gène INS souffrent d'un diabète insulinodépendant. Aucun d'entre eux ne présente d'autoanticorps dirigés contre les cellules bêtapancréatiques. L'âge médian du diagnostic de leur maladie est de neuf semaines. Le diabète de trois d'entre eux s'est cependant déclaré entre l'âge de 6 mois et celui de 1 an.
Dans les cohortes de malades étudiées, les mutations du gène INS expliquent environ 20 % des cas de diabète néonatal permanent. Elles sont donc aussi fréquentes que les mutations du gène ABCC8 (19 % des cas), mais plus rares que les mutations de KCNJ11 (30 % des cas). Il apparaît en outre que les mutations du gène INS sont le plus souvent des mutations spontanées (dans treize des seize familles identifiées), à l'origine de cas sporadiques de la maladie.
Les dix mutations identifiées sont des mutations ponctuelles qui affectent des sites très conservés de la séquence du gène INS. Elles altèrent des domaines dont l'activité est nécessaire à la fonctionnalité de l'insuline. Leurs positions correspondent vraisemblablement à des points chauds de mutation de l'ADN, puisque des mutations de novo identiques ont été retrouvées dans plusieurs familles.
Des approches pour sauver des cellules bêtapancréatiques.
L'hypothèse reste à confirmer, mais Stoy et coll. supposent que ces mutations affectent le repliement de la protéine codée par INS et empêchent ainsi sa maturation en insuline. L'accumulation de protéines immatures mal repliées pourrait déclencher un stress cellulaire important et conduire à l'apoptose des cellules bêtapancréatiques. Un tel mécanisme a déjà été observé chez des souris portant une des mutations d' INS identifiées chez l'humain par Stoy et coll. Des approches thérapeutiques se fondant sur l'inhibition du stress induit par les protéines mutantes pourraient permettre de sauver les cellules bêtapancréatiques des jeunes patients. Une sécrétion minimale d'insuline serait alors rétablie chez les sujets porteurs de la mutation à l'état hétérozygote, grâce à la seconde copie du gène INS.
J. Stoy et coll., « Proc Natl Acad Sci USA », édition en ligne avancée.
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