DE NOTRE CORRESPONDANTE
LA SCLÉROSE latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative des neurones moteurs, caractérisée par une atrophie musculaire évolutive et un décès souvent rapide (en moyenne en deux ou trois ans).
Si la majorité des cas semble sporadique, 10 % des cas sont familiaux et causés une fois sur quatre par des mutations dominantes du gène superoxyde dismutase (SOD1).
De précédentes études menées chez des souris chimériques composées d'un mélange de cellules normales et de cellules exprimant le gène SOD1 mutant humain ont mis en évidence le rôle majeur des cellules de soutien (non neurales) dans la maladie. En effet, si les neurones moteurs expriment le gène mutant alors que les cellules de soutien sont normales, les neurones moteurs sont relativement épargnés, alors que si les neurones moteurs normaux sont entourés de cellules non neurales porteuses du gène SOD1 mutant, les souris présentent les symptômes de la SLA.
Toutefois, l'identité précise des cellules non neurales mutantes toxiques (interneurones, astrocytes, microglie) restait à déterminer.
Cellules en culture.
Cette question a été résolue par deux équipes : l'une est celle du Dr Serge Przedborski (Columbia University, New York), l'autre est dirigée par le Dr Kevin Eggan (Harvard University, Cambridge).
Dans les deux études, les chercheurs ont exprimé le gène SOD1 mutant humain dans un seul type de cellule qui a été mis en culture avec des neurones moteurs de souris, soit primaires, soit dérivés de cellules souches embryonnaires (CSE).
Ce système de culture montre que la dégénérescence et la mort des motoneurones n'est obtenue que lorsqu'ils sont cocultivés avec des astrocytes exprimant le gène SOD1 mutant.
En effet, l'expression du gène mutant dans la microglie, les neurones corticaux ou les fibroblastes ne provoque pas de dégénérescence neurale.
Przedborski et coll. montrent, en outre, que la toxicité des astrocytes mutants :
– résume bien la sélectivité de la neurodégénérescence dans la SLA, puisque les astrocytes mutants sont toxiques pour les neurones moteurs, qu'ils soient primaires ou dérivés des CSE, mais ne sont pas toxiques pour les interneurones ou d'autres neurones ;
– est causée par un ou plusieurs facteurs solubles, qui agissent en déclenchant la mort cellulaire par un mécanisme dépendant de Bax. Les effets délétères sont en effet abolis par un inhibiteur soluble de la protéine Bax.
Ces résultats suggèrent qu'une thérapie cellulaire fondée sur des neurones moteurs dérivés de cellules souches embryonnaires, dans l'objectif est de remplacer les neurones endommagés, ne serait pas appropriée pour la SLA. Les astrocytes endommageraient en effet les nouveaux neurones remplacés.
Cependant, les neurones moteurs dérivés des cellules souches embryonnaires pourraient offrir un outil cellulaire précieux pour le dépistage des petites molécules neuroprotectrices dans la SLA, puisqu'ils se montrent sensibles à la toxicité des astrocytes mutants.
L'étude soulève aussi la possibilité qu'une thérapie cellulaire par des astrocytes obtenus à partir de cellules souches embryonnaires pourrait être bénéfique, grâce à la dilution de l'effet toxique des astrocytes mutants.
Il reste maintenant à identifier le ou les facteurs toxiques libérés par les astrocytes mutants. Leur identité pourrait apporter de nouveaux éclaircissements sur la façon dont les motoneurones meurent.
Forme familiale et forme sporadique.
Ces éclaircissements pourraient concerner non seulement la rare forme familiale de la SLA liée au gène SOD1 mutant, mais aussi la forme sporadique plus fréquente.
Une fois que ces facteurs astrocytaires toxiques seront identifiés, ils pourront être utilisés comme biomarqueurs pour le diagnostic précoce de la SLA et pour mesurer la progression de la maladie et les effets du traitement.
Leur découverte pourrait permettre de mettre au point de nouveaux traitements capables d'enrayer la dégénérescence des motoneurones dans la SLA.
Nagai et coll. « Nature Neuroscience », 15 avril 2007, DOI : 10.1038/nn1876, Di Giorgio et coll., DOI : 10.1038/nn1885.
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