Endothélium vasculaire : une protection du foie qui permet d'entrevoir des traitements

On a longtemps cru que l'endothélium vasculaire avait pour fonction essentielle d'apporter l'oxygène et les nutriments. Mais les dix dernières années ont révélé beaucoup d'autres rôles.
Lecouter et coll. (Genentech Inc., San Francisco, Californie) montrent aujourd'hui comment, dans le foie, l'endothélium protège le tissu hépatique. L'équipe indique dans un premier temps que l'administration du VEGF-A (Vascular Endothélial Growth Factor-A) à des souris entraîne une augmentation de la masse du foie, avec prolifération des hépatocytes et des cellules non parenchymateuses.
De façon surprenante, une expérience in vitro montre que le VEGF-A stimule la croissance des hépatocytes, uniquement lorsque des cellules endothéliales sont aussi présentes dans le milieu de culture. En fait, le VEGF-A induit la sécrétion par l'endothélium sinusoïdal de facteurs de croissance, comme le facteur de croissance hépatocytaire (Hepatocyte Growth Factor ou HGF) et l'interleukine 6 (IL-6) ; ce sont ces facteurs qui stimulent la prolifération des hépatocytes.

La production de facteurs de croissance

Le VEGF-A est surtout connu pour être un facteur endogène angiogénique, et son action mitogénique sur les cellules endothéliales est principalement médiée par le récepteur tyrosine-kinase VEGFR-2. Mais le VEGF-A peut aussi se lier, et activer, le VEGFR-1, dont le signal possède des effets incertains.
Les chercheurs ont cherché à savoir comment le VEGF-A stimule exactement la croissance des hépatocytes. Ils ont pour cela étudié l'effet des ligands spécifiques de chacun des récepteurs (Flt pour VEGFR-1 et KDR pour VEGFR-2) dans des cocultures d'hépatocytes et de cellules endothéliales. Tandis que le Flt stimule uniquement la prolifération des hépatocytes, le KDR stimule surtout la croissance des cellules endothéliales sinusoïdales.
Donc, le VEGF-A est capable d'activer deux voies de signal sur les cellules endothéliales : une voie VEGFR-1 non mitogénique qui induit la sécrétion de facteurs de croissance, et une voie VEGFR-2 mitogénique qui induit la prolifération des cellules endothéliales.
En cas de lésion hépatique, la production de VEGF-A est accrue dans les hépatocytes et les cellules non parenchymateuses comme les cellules de Kupffer.
En utilisant un modèle expérimental de lésion hépatique (lésion induite par une toxine hépatique, le tétrachloride de carbone), les chercheurs montrent que le VEGF-A protège contre les dégâts hépatiques. Ils montrent aussi que le ligand Flt du VEGFR-1 est protecteur s'il est administré quatre ou huit jours avant l'exposition toxique, tandis que le ligand KDR est plus protecteur s'il est administré huit jours avant l'exposition toxique plutôt que quatre jours. Cela suggère que l'effet protecteur de KDR repose sur une augmentation initiale du nombre des cellules endothéliales qui amplifie la libération endogène des facteurs de croissance et de survie.

Dans certaines maladies hépatiques

« Etant donné que les effets secondaires, limitant la dose, du VEGF (hypotension, œdème, angiogenèse excessive) sont associés à l'activation du VEGFR-2, le Flt ou d'autres agonistes du VEGFR-1 pourraient constituer une approche thérapeutique visant à protéger les hépatocytes dans au moins certaines maladies hépatiques », notent les chercheurs. « L'adjonction d'un agoniste du VEGFR-2 ou d'un autre facteur angiogénique à un taux plus faible pourrait peut-être entraîner le maximum de bénéfice thérapeutique en stimulant en plus l'angiogenèse. »
Les agonistes du VEGFR-1 induisent la sécrétion de l'HGF uniquement dans l'endothélium du foie ; leur administration thérapeutique pourrait donc être avantageuse comparée à celle de l'HGF, un agent hépatoprotecteur puissant, certes, mais affectant aussi d'autres organes et possédant la propriété intrinsèque de favoriser l'invasion des cellules cancéreuses.

« Science » du 7 février 2003, p. 890.