Dans un travail in vitro, l'équipe de Monica Bucciantini, à Florence, montre que deux protéines normalement non pathogènes peuvent s'agréger ensemble sous forme de fibrilles. Après vingt jours d'incubation d'une protéine régulatrice d' Escherichia coli (hypF) avec une enzyme kinase bovine, les fibrilles obtenues sont dépourvues de toxicité. En revanche, les agrégats amorphes ou « protofibrilles », apparus dès quarante-huit heures d'incubation, détruisent les cultures cellulaires murines.
Le second travail d'une équipe de Boston s'est intéressé au rôle des agrégats protéiques dans la maladie d'Alzheimer. S'il est, en effet, évident que cette maladie dégénérative s'accompagne de dépôts amyloïdes, on ne sait pas encore comment ces agrégats se forment et comment ils provoquent la maladie. L'étude a donc étudié la toxicité neuronale des agrégats protéiques précurseurs, intermédiaires, obtenus dans une culture cellulaire exprimant le gène mutant d'un patient souffrant de la maladie d'Alzheimer. Les dimères et trimères solubles du peptide amyloïde bêta, fragments protéique de la fibrille amyloïde se sont montrés capable de léser le fonctionnement synaptique des cerveaux de rats à la différence des protofibrilles et fibrilles amyloïdes bêta. Plus précisément, les microinjections des monomères de peptides amyloïdes inhibent profondément la potentialisation à long terme de l'hippocampe, un processus impliqué dans la mémoire et l'apprentissage.
L'enzyme à l'origine de peptides amyloïdes
A l'inverse et de façon encourageante, le recours à des drogues inhibant l'enzyme à l'origine de la formation de peptides amyloïdes bêta réduit la concentration des dimères et trimères toxiques, une voie de recherche utile dans la maladie d'Alzheimer.
Si, comme ces deux études le suggèrent, les repliements erronés, intermédiaires des protéines sont potentiellement toxiques, plusieurs remarques s'imposent. La première est que la production de formes sporadiques intermédiaires anormales peut être à l'origine de maladies non connues comme étant liées à l'accumulation de fibrilles amyloïdes. La deuxième est que le traitement des maladies neurodégénératives doit passer par l'identification des mécanismes cellulaires à l'origine de la fabrication de formes tridimensionnelles anormales, le plus précocement possible.
Dominique Walsh et coll., Monica Bucciantini et coll., John Ellis, Teresa Pinheiro, « Nature », vol. 416, 4 avril 2002.
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