Le déficit intellectuel (DI) est un handicap fréquent qui concerne 3 % de la population générale. Les signes d’appel sont des retards précoces des acquisitions, la confirmation est donnée à partir de 3 ans par les tests psychométriques montrant un déficit du développement cognitif supérieur à 2 déviations standards pour l’âge (tests de langage, de compréhension, d’organisation de l’espace). Les DI représentent un ensemble hétérogène, dont certaines formes sont syndromiques (comme le syndrome de l’X fragile) et d’autres dues à des anomalies géniques autosomiques. Mais beaucoup des causes n’ont pas encore été identifiées. Si environ 20 % des DI peuvent être attribuées à des facteurs environnementaux, 40 % à des causes génétiques connues, les causes de la maladie restent inconnues dans près de la moitié des cas.
Laurence Colleaux et Jean-Marc Egly* ont travaillé sur une forme autosomique de DI isolée, diagnostiquée chez une famille. Ils ont identifié une mutation du gène MED23 qui code une sous-unité du « médiateur », qui est un complexe multiprotéique intervenant dans la régulation de l’expression des gènes (il permet aux facteurs de transcription d’un gène de s’assembler pour interagir avec l’ARN-polymérase). Les conséquences de cette mutation touchent en aval deux gènes qui présentent un défaut d’expression, les gènes JUN et FOS, impliqués dans l’expression d’une cascade de gènes liés à diverses fonctions cellulaires notamment au niveau du système nerveux central. On sait que leur activation rapide et transitoire est une étape clef dans le développement et la plasticité cérébrale.
La mutation fait produire une protéine MED23 modifiée qui n’interagit pas correctement avec les deux gènes. Dans le cas du gène JUN, l’assemblage permettant la transcription est défectueux.
Ces résultats apportent un nouvel argument en faveur du rôle majeur des anomalies de l’expression génique dans la recherche des causes de déficiences intellectuelles.
« L’étude de patients DI porteurs de mutations modifiant d’autres protéines impliquées dans la transcription suggère que cette anomalie des gènes "précoces" puisse être une signature moléculaire » de ce trouble », explique Laurence Colleaux. L’analyse doit maintenant être élargie à d’autres patients dans d’autres types de déficits intellectuels.
« Science », 26 août 2011.
* INSERM/CNRS Paris et Strasbourg.
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