LES ÉTUDES D’OBSERVATION ont mis en évidence une relation puissante et indépendante entre les valeurs du HDL cholestérol et le risque coronaire : à toute élévation de la valeur de HDL de 1 mg/l le risque coronaire est associé un risque coronarien moindre de 2 à 3 %.
De nombreux traitements permettent d’augmenter le HDL cholestérol avec une amplitude d’effet allant de 4 à 25 %, et ces divers traitements ont parfois été évalués dans des essais cliniques. La synthèse de ces études, conduite sous forme d’une méta-analyse avec méta-régression, n’a mis en évidence aucune relation entre l’augmentation pharmacologique du HDL et la réduction du risque cardiovasculaire.
Plus encore, en 2007 les résultats de l’étude ILLUMINATE, publiés dans le New England Journal of Medicine avaient montré qu’une molécule, le torcetrapib, qui augmente de 72 % le HDL cholestérol augmente aussi la mortalité totale par rapport au placebo. Les résultats de cette étude ont alors fait discuter de la pertinence de l’augmentation pharmacologique du HDL, du moyen utilisé pour l’augmenter (le torcetrapib est un inhibiteur de la CETP et il est possible que l’augmentation du HDL constatée avec cette voie pharmacologique aboutisse à un HDL non fonctionnel) et de la toxicité de la molécule. Après plusieurs analyses, il est apparu que la molécule avait des effets indésirables spécifiques (effet sur l’aldostérone et augmentation de la pression artérielle) qui pourraient expliquer tout ou partie des effets cliniques adverses constatés.
D’autres inhibiteurs de la CETP étant en développement, avant qu’ils ne soient évalués dans un grand essai thérapeutique, il devenait nécessaire d’évaluer leur profil de sécurité clinique. Ce fut l’objectif de l’étude DEFINE (Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib), évaluant l’anacetrapib.
Cellec-ci a été conduite en double aveugle contre placebo chez 1 623 patients ayant soit une maladie coronaire, soit un risque cardio-vasculaire élevé (supérieur à 20 % à 10 ans selon la grille de Framingham). Tous les patients devaient recevoir un hypolipémiant, principalement une statine et avoir un LDL cholestérol entre 0,50 et 1,0 g/l et un HDL cholestérol inférieur à 0,60 g/l.
L’anacetrapib (ou son placebo) était administré en une prise unique, à 1la posologie de 100 mg par jour. Au terme du suivi, devaient être évalués les variations des paramètres lipidiques et de divers critères cliniques et biologiques.
À l’inclusion, plus de 99 % des patients prenaient une statine, le LDL moyen était à 0,81 g/l et le HDL moyen à 0,40 g/l.
Au terme de 24 semaines de suivi, le HDL sous anacetrapib et par rapport au placebo avait augmenté de 138,1 % (l’amenant en moyenne à 1,01 g/l) et le LDL avait diminué de 38,9 %. Au terme de 76 semaines de suivi, il n’y a eu aucune différence de valeur de pression artérielle entre les groupes, et aucune différence concernant les électrolytes plasmatiques et les taux d’aldostérone.
L’anacetrapib a donc un profil d’effet lipidique hautement prometteur et une sécurité d’emploi qui va permettre de débuter en 2011 un essai thérapeutique (l’étude REVEAL-HPS 3 : Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification Heart Protection Study) devant enrôler 30 000 patients ayant une maladie cardio-vasculaire afin d’évaluer son effet sur le pronostic cardiovasculaire. Cette étude devrait avoir un suivi moyen de 4 ans et ses résultats devraient donc être disponibles dans la seconde partie de la décennie en cours.
D’ici là, nous disposerons des résultats de deux autres essais thérapeutiques évaluant une molécule augmentant significativement le HDL cholestérol, l’acide nicotinique ou niacine. Dans les 12 à 18 mois à venir devraient ainsi être disponibles les résultats de l’étude AIM HIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with low HDL/high TG and Impact on Global Health Outcomes) chez 3 300 patients ayant une maladie vasculaire et traités par une statine, et peu après devraient être disponibles les résultats de l’étude THRIVE HPS 2 (Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events Heart Protection Study) évaluant l’acide nicotinique, associé au laropiprant (qui en améliore la tolérance clinique) chez plus de 20 000 patients en prévention secondaire et recevant une statine et/ou de l’ézétimibe.
› Dr FRANÇOIS DIEVART
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