Publiée dans « Science », l'analyse du génome de Anopheles gambiae annonce 14 000 gènes codant pour des protéines dont certaines sont maintenant connues.
Les auteurs expliquent que la connaissance de gènes activés ou désactivés lors du repas sanguin de la femelle moustique seront utiles pour comprendre la base moléculaire de la résistance aux insecticides et la découverte de nouvelles cibles pour ces derniers. Elle devrait aider aussi à surveiller la dissémination de la résistance aux pesticides existants.
Publié dans Nature, le séquençage de Plasmodium falciparum annonce environ 5 300 gènes. On connaît la fonction de 40 % d'entre eux et un grand nombre est impliqué dans l'interaction hôte-parasite et dans la variabilité antigénique permettant au parasite d'échapper à l'immunité de l'hôte.
Par ailleurs, les gènes codant les cibles thérapeutiques des principaux antiparasitaires ont pu être identifiés. De même, en ce qui concerne la stratégie vaccinale, une trentaine d'antigènes ont été testés jusqu'à présent sans grand succès, mais les auteurs pensent que le séquençage peut permettre d'identifier des centaines de nouveaux antigènes potentiels.
La connaissance du génome des parasites responsables du paludisme est sans doute un pas important dans la connaissance de cette maladie, mais il reste à la transformer en bénéfice pour les malades. D'autres recherches récentes pourraient aboutir plus rapidement à une valorisation thérapeutique.
La mise en évidence d'une protéine indispensable au cycle de vie de Plasmodium falciparum pour qu'il soit infectant est une avancée importante dans la recherche thérapeutique comme l'exposent les équipes françaises de l'INSERM U511* et U268** dans un article de « Nature Medicine » paru à la fin de l'année.
Le foie est la cible des sporozoïtes du Plasmodium transmis par la piqûre de moustiques infectés. Les sporozoïtes infectent les hépatocytes par formation d'une vacuole parasitophore, au sein de laquelle ils se différencient en formes exoérythrocytaires et mérozoïtes, ces derniers infectant ensuite les globules rouges.
La surface de l'hépatocyte exprime des tétraspanines. Il s'agit de protéines dont la fonction n'est pas encore clairement établie, mais, parmi celles-ci, le CD81 (corécepteur potentiel du virus de l'hépatite C), apparaît indispensable pour que le sporozoïte du Plasmodium falciparum humain et du Plasmodium yoelii du rongeur soit infectant.
La clé pour pénétrer dans l'hépatocyte
L'article montre que in vitro et in vivo, Plasmodium yoelii ne peut infecter les hépatocytes des souris déficientes en CD81. De plus, in vitro, les anticorps monoclonaux dirigés contre le CD81 de l'homme et de la souris inhibent le développement hépatique de Plasmodium falciparum et de Plasmodium yoelii.
Cet article démontre que CD81 est nécessaire à la pénétration des sporozoïtes par formation d'une vacuole parasitophore, indispensable à la différentiation en formes exoérythrocytaires et mérozoïtes pathogènes.
« Les sporozoïtes du Plasmodium peuvent entrer dans la cellules de deux façons, soit par la rupture de la membrane plasmique suivie par la migration du parasite dans les cellules, soit par la formation d'une vacuole dans l'hépatocyte, indispensable à sa différenciation, explique le Pr D. Mazier, coauteur de l'article.
L'identification du ligand parasitaire interagissant directement ou indirectement avec le CD81 devrait permettre de définir de nouvelle cibles thérapeutiques et/ou vaccinales permettant de bloquer la pénétration ou le développement hépatique du parasite. L'intérêt d'une telle approche, qu'elle soit vaccinale ou thérapeutique, réside dans le fait qu'elle constitue une véritable approche prophylactique, empêchant le parasite de gagner le sang où sa multiplication est responsable de la pathologie, parfois de la mortalité.
D'autre part, le fait que le CD81 soit un corécepteur possible du virus de l'hépatite C est important quand on considère la répartition géographique de ces deux endémies, superposables en particulier sur le continent africain.
Les recherches sur le paludisme sont compliquées par l'absence de modèles d'étude reproduisant l'infection humaine par Plasmodium falciparum. Les singes, en dehors des problèmes éthiques que leur utilisation peut engendrer, ne sont pas de bons modèles d'étude. Les modèles rongeurs sont de maniement plus aisé, mais l'extrapolation à l'homme est toujours délicate. Il y a urgence à identifier/développer de nouvelles molécules. On assiste en effet à une extension rapide, qualitativement et quantitativement, des chimiorésistances aux antiplasmodiaux disponibles. Bien qu'affectant des centaines de millions d'individus (avec une mortalité annuelle de un à deux millions), le paludisme ne constitue pas une priorité de recherche dans les pays occidentaux. Le décryptage récent du génome de Plasmodium falciparum et de l'anophèle est une source d'informations importante, mais en tout état de cause ne constitue qu'une étape vers la mise au point de molécules thérapeutiques ou vaccinales.
D'après un entretien avec le Pr D. Mazier
* INSERM U511 immunobiologie cellulaire et moléculaire des infections parasitaires, CHU Pitié-Salpêtrière, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris.
** INSERM U268 institut André-Lwoff, université Paris XI, Paris, hôpital Paul-Brousse, Villejuif.
La doxycyline en chimioprophylaxie
Doxypalu est indiqué en zone de chloroquinorésistance si la méfloquine ne peut être prescrite. Le traitement prophylactique doit être commencé la veille du départ et poursuivi pendant tout le séjour jusqu'à 4 semaines après le retour.
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