«NOTRE travail préliminaire représente non seulement un premier pas encourageant pour le développement de nouvelles approches dans la maladie de Parkinson, mais aussi donne une base générale de travail pour élaborer des principes de thérapie génique dans des maladies neurodégénératives cérébrales», commentent les investigateurs, Michael Kaplitt et Matthew During (New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center). Il est suffisamment concluant pour ouvrir la voie vers des études en double aveugle contre placebo.
Dans la maladie de Parkinson, le noyau sous-thalamique est le siège d'une activité accrue, en relation avec un déficit en GABA (acide gamma-aminobutyrique), principal neuromédiateur inhibiteur du cerveau. En réponse apparaît une augmentation en GAD (acide glutamique décarboxylase) qui stimule la synthèse du GABA, de manière à « calmer » l'hyperactivité du noyau sous-thalamique.
Renforcement de la synthèse du GABA.
Le concept du travail américain repose sur une aide à ce système naturel de renforcement de la synthèse du GABA. Le but est d'obtenir que cette structure devienne inhibitrice au lieu d'être excitatrice. Qu'il y ait un allégement du courant d'inhibition du système moteur et une amélioration des signes parkinsoniens.
Le principe de la thérapie génique, tentée par l'équipe, consiste à délivrer au niveau du noyau sous-thalamique un gène qui exprime un facteur enzymatique nécessaire à la synthèse du GABA, le GAD.
L'étude de phase 1 réalisée pour évaluer la sécurité et la tolérance du principe a été conduite chez 12 patients porteurs d'une maladie de Parkinson évoluée. Tous présentaient des signes parkinsoniens bilatéraux. La procédure n'a été appliquée que d'un seul côté du cerveau, de sorte que le côté non traité puisse servir, en quelque sorte, de « côté témoin ».
Les chercheurs ont utilisé un AAV (Adeno-associated Virus), un vecteur viral de la famille des adénovirus, pour venir délivrer le gène GAD au niveau du noyau sous-thalamique. Onze hommes et une femme (âge moyen : 58 ans) ont subi une intervention chirurgicale pour implanter localement l'AAV chargé de son gène. Ils ont été ensuite suivis cliniquement et par PET-scan : à l'inclusion ; à 1, 3, 6 et 12 mois.
Les résultats concernant les critères principaux d'évaluation sont positifs : il n'y eut pas d'effets secondaires liés à la thérapie génique.
Pas d'effets secondaires.
Et surtout, bien que cette étude n'ait pas été conçue pour l'évaluation clinique, on constate une amélioration significative enregistrée sur les scores moteurs. L'amélioration des signes du Parkinson a commencé à se manifester trois mois après la procédure de thérapie génique. Elle a persisté pendant les 12 mois de la durée de l'étude. Elle a été perceptible principalement du côté controlatéral à l'hémisphère cérébral traité, à la fois sur les résultats de la cotation de l'échelle Updrs (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, p = 0,015), sur les activités de la vie courante, sur des tests neuropsychologiques et aussi sur l'imagerie. En effet, sur le PET-scan, on visualise une réduction substantielle du métabolisme au niveau thalamique, toujours dans l'hémisphère traité. Les connexions semblent restaurées selon un mode de fonctionnement plus physiologique.
«Il y a une corrélation entre les scores moteurs et le métabolisme cérébral au niveau de l'aire qui a reçu le gène supplétif», commentent les auteurs. Ils restent toutefois prudents sur les interprétations des résultats cliniques, dans la mesure où l'effet placebo peut être important dans cette maladie, en particulier après une intervention chirurgicale. Or il n'y a pas de groupes témoins.
Plusieurs approches de thérapie génique sont à l'étude dans la maladie de Parkinson, rappelle un commentateur. Certains essayent de restaurer les capacités de synthèse de la dopamine. D'autres protègent de la mort cellulaire à l'aide de facteurs trophiques ou cherchent à interférer avec l'agrégation de protéines anormales qui existent dans la maladie de Parkinson.
Modifier le phénotype du noyau sous-thalamique.
L'approche suivie par Michael Kaplitt et coll. se démarque de ces travaux, en ce qu'elle s'intéresse à la perte des projections de la substance noire vers le striatum, qui est à l'origine de l'hyperactivité du noyau sous-thalamique. Le gène qu'ils implantent a pour objectif de modifier le phénotype du noyau sous-thalamique.
«Le noyau sous-thalamique envoie des projections excitatrices vers le segment interne du globus pallidus et la pars reticulata de la substantia nigra (locus niger). Ce qui en retour produit une inhibition excessive du signal moteur», explique Jon Stoessl, le commentateur.
« The Lancet », vol. 369, 23 juin 2007, pp. 2097-2105, et commentaires pp. 2056-2058.
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