Syndrome de Cockayne : des Français expliquent le mécanisme du vieillissement accéléré et ouvrent une voie thérapeutique

Syndrome de Cockayne : des Français expliquent le mécanisme du vieillissement accéléré et ouvrent une voie thérapeutique

20.05.2015

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS, du CEA et de l’Institut Gustave Roussy sont parvenus, non seulement à identifier le mécanisme qui sous-tend le vieillissement accéléré observé chez les enfants atteints du syndrome de Cockayne, mais également à ébaucher une piste thérapeutique en rétablissant une activité normale dans des cellules des patients atteints. Le mécanisme qu’ils décrivent – l’accumulation d’une protéase (HTRA3) dans les cellules des malades – dans l’étude publiée dans « PNAS Plus », pourrait aussi éclairer le mécanisme du vieillissement en général.

Le syndrome de Cockayne se traduit par un retard de croissance, une hypersensibilité aux rayons ultra-violets (UV), un vieillissement précoce et des anomalies neurodégénératives. Cette maladie génétique touche une centaine de patients dans le monde occidental dont la plupart décèdent pendant l’enfance - avant l’âge de 7 ans dans les formes les plus sévères.

Une première hypothèse invalidée

On savait déjà que les protéines CSB et CSA, chargées de réparer les brins d’ADN, sont mutées chez les patients atteints par le syndrome de Cockayne. On pensait jusqu’ici que les symptômes de vieillissement précoce - perte de poids, de cheveux, neurodégénérescence et perte de la vue – étaient dus à cette double mutation. Les chercheurs français menés par Miria Ricchetti (Institut Pasteur) Laurent Chatre (CNRS, Institut Pasteur) Alain Sarasin (Institut Gustave Roussy) et Denis Biard (CEA) ont, dans un premier temps, invalidé cette hypothèse en comparant des cellules de patients atteints de syndrome de Cockayne à celles de patients souffrant d’un syndrome de sensibilité aux UV. Ils ont découvert que les deux pathologies se caractérisaient par des mutations de CBS et CSA, sans que les patients hypersensibles aux UV ne soient victimes de vieillissement précoce. Il y avait donc un autre mécanisme à élucider.

Le double effet des protéines CBS et de HTRA3

Ils ont ainsi mis en évidence un mécanisme jusque-là inconnu, l’accumulation cellulaire de la protéase HTRA3 induite par le stress oxydatif. L’enzyme HTRA3 dégrade la sous-unité POLG1 de l’ADN polymérase gamma, un élément clé de la machinerie responsable de la réplication de l’ADN des mitochondries, les centrales énergétiques de la cellule, perturbant ainsi l’activité mitochondriale. Ce phénomène n’était pas observé chez les patients atteints d’un syndrome de sensibilité aux UV.

Grâce à deux nouvelles stratégies thérapeutiques, utilisant un inhibiteur de la protéase HTRA3 ou un antioxydant à large spectre qui capture les radicaux libres, les chercheurs sont parvenus à restaurer l’activité de PLG1, et donc celle de l’ADN polymérase gamma. « Nos résultats suggèrent que les deux approches : le sauvetage de l’activité de PLG1 et utilisation d’antioxydants sont des options thérapeutiques à explorer », concluent les auteurs.

Des brevets ont été déposés pour ces deux nouvelles stratégies thérapeutiques qui devraient être testées prochainement sur des patients, ainsi que pour une nouvelle méthode de diagnostic plus simple du syndrome de Cockayne.

Damien Coulomb
Source : Lequotidiendumedecin.fr

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