Pradaxa, des variations pharmacocinétiques peu prévisibles, révélées au grand jour

Pradaxa, des variations pharmacocinétiques peu prévisibles, révélées au grand jour

11.02.2014
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Y a-t-il eu tromperie ? Le « New York Times » daté du 4 février relayé par le journal « Le Monde » accuse le groupe pharmaceutique Boehringer Ingelheim d’avoir tenté d’empêcher la publication d’une étude précisant la pharmacocinétique de son anticoagulant, Pradaxa.

Le dabigatran, nouvel anticoagulant oral, inhibiteur direct de la thrombine, dispose d’une AMM en cardiologie dans la prévention des accidents vasculaires chez les sujets présentant une fibrillation auriculaire sur les bases d’une étude fondatrice, RE-LY dont les résultats ont été publiés en 2009 dans le NEJM. Cet essai de non-infériorité a testé 2 doses de dabigatran 110 et 150 mg, comparées à la warfarine.

Le Dr Lotfi Boudali, Direction du pole cardiovasculaire de l’ANSM* ne croit pas à la dissimulation. « La publication du Jacc** citée par le New York Times était disponible en ligne dès le mois de septembre 2013, elle détaille les données de pharmacocinétiques concernant la population de l’étude RE-LY, et, assure le Dr Boudali, toutes les données présentées ont été versées au dossier d’ AMM ». Mais méritaient-elles cependant d’être connues de tous ? Pas si sûr.

Des variations de 1 à 5

Cette publication dont le premier auteur, le Pr Paul Reilly, appartient au groupe pharmaceutique, montre des variations importantes interindividuelles de concentrations sanguines du dabigatran, de 1 à 5, dans la population RE-LY. Les facteurs qui font varier la concentration de l’anticoagulant sont essentiellement, la fonction rénale- c’était prévisible puisque le produit est éliminé à 80 % par le rein, l’âge, le poids, le sexe. La régression logistique montre que le risque d’accident ischémique est inversement corrélé aux concentrations sanguines les plus basses (p égal 0,0045), à l’âge et aux AVC antérieurs ( p inférieur à 0,0001) ; le risque hémorragique augmente avec l’exposition (p inférieur à 0,0001) , l’âge (p inférieur à 0,0001), l’utilisation d’antiagrégant plaquettaire (p inférieur 0,0003) et le diabète ( p égal 0,0018).

« Les patients qui avaient dans l’étude une concentration basse avaient un risque d’accident thrombotique plus élevé, et ceux qui avaient des taux élevés, un risque d’accident hémorragique plus important, sans que cela soit prévisible remarque le Pr Marc Samama (anesthésie-réanimation, hôpital Cochin, Paris). Je partage l’opinion des auteurs qui suggèrent de pratiquer un test Hemoclot (temps de thrombine dilué, spécifique du dabigatran) chez certains patients très âgés ou insuffisants rénaux pour diminuer le degré d’imprécision et savoir si un patient est ou non surexposé ». Un test réservé aux CHU et CHR, pas encore disponible en routine.

Nuances

Et c’est ce qui pose problème. Les NACOs ont été présentés comme des produits ne nécessitant pas le même suivi que les AVK. Les données sont bien posées. « Ils sont aussi efficaces mais pas dénués de risque hémorragique, insiste le Dr Boudali, même s’il existe moins de saignements intracrâniens, et ne nécessitent pas de suivi de l’hémostase. Mais ce qui est important à comprendre c’est qu’un NACO se prescrit sans INR ». En l’occurrence pour le dabigatran la dose recommandée, 150 mg X 2 ou 110 mg X 2 en fonction de la clairance de la créatinine, alors que la dose d’un AVK quel qu’il soit, est absolument contrainte par l’INR.

« L’absence de monitoring de l’hémostase en routine est une caractéristique des NACOs, mais en aucun cas cela doit être présenté aux prescripteurs comme un avantage. Ce serait sanctionné par l’Agence. Car il s’agit juste de dire aux prescripteurs que les examens habituels, notamment l’INR, ne servent à rien, au contraire, ce serait une erreur de les faire » insiste le Dr Boudali.

Aucun des NACOs n’a fait d’étude de supériorité. Il n’y a donc aucun argument actuellement pour recommander en première intention un NACO par rapport à un autre. L’évaluation du profil patient est indispensable. « L’anticoagulation doit être adaptée à chaque patient. Quel est le bon anticoagulant ? À chaque visite le risque thrombotique et hémorragique doit être réévalué » insiste le Dr Boudali.

Quant à l’antidote, autre point critique, le laboratoire Boehringer Ingelheim serait en phase III de son développement.

* Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. ** Jacc Vol 63 N°4, 2014

Dr Anne Teyssédou
Source : Lequotidiendumedecin.fr
Commenter 28 Commentaires
 
12.02.2014 à 15h39

« Ah, Ah, très drôle et bravo pour votre soutien aux labos des AVK et des prises de sang...
Vraiment bravo au soutien de l'Ancien monde... »

Répondre
 
13.02.2014 à 08h22

« Tous ces gros labos n'ont besoin de personne, rassurez vous. C'est le patient qu'il faut soutenir. C'est lui qui est au centre des choses. On dit bien patient et non pas cobaye. »

Répondre
 
12.02.2014 à 22h04

« Comme quoi "un médecin du nouveau monde" qui ne doute pas à priori présente deux qualités peu recommandables en médecine : la malhonnêteté intellectuelle du parti pris et la dangerosité au quotidien Lire la suite

Répondre
 
12.02.2014 à 08h22

« À mon avis ce n'est que le début des ennuis...
Voir le discours des délégués dans le secret d'un cabinet...
Vite vite il faut sortir le produit... ce n'est pas l'intérêt du patient qui compte... mai Lire la suite

Répondre
 
12.02.2014 à 08h04

« Les nacos sont des produits concurrentiels des Avk.
Ils pourraient entraîner la disparition de ces derniers donc une perte financière pour les laboratoires fabriquants ces anciens produits
Les inf Lire la suite

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15.02.2014 à 15h16

« OUI. Moins d'hémorragies cérébrales. C'est exact et nous n'avons pas le droit de l'ignorer. »

Répondre
 
12.02.2014 à 18h01

« Parfaitement raison. Quoi qu'il en soit, ces nouveaux anticoagulants n'entraînent-ils pas moins d"hémorragies cérébrales ? N'est-ce pas intéressant pour nos patients ? »

Répondre
 
12.02.2014 à 07h07

« Mais je me souviens des débuts des HBPM, je faisais partie de ceux qui trouvaient dangereux ces nouveaux produits dont l'activité était difficile à surveiller (le dosage de l'activité anti Xa n'étai Lire la suite

Répondre
 
12.02.2014 à 06h35

« Entre deux piqûres thérapeutiques par jour avec un contrôle sanguin bi hebdomadaire, et un comprimé matin et soir, j'ai choisi la seconde formule pour traiter ma phlébite, comme toujours il convient Lire la suite

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