Une nouvelle approche, par anticorps, du diabète de type 2

Une nouvelle approche, par anticorps, du diabète de type 2

15.12.2011
Le diabète de type 2 est lié au plan moléculaire à une famille de facteurs de croissance fibroblastique (FGF) et à leurs récepteurs. Certains de ces facteurs se sont montrés prometteurs contre le diabète et l’obésité. Des travaux ont révélé le puissant effet insulino-sensibilisateur et antidiabétique du FGF21 (facteur de croissance fibroblastique 21) recombinant, tant chez les rongeurs que chez les singes. Chez les souris diabétiques obèses, il a fait régresser l’hyperglycémie et l’insulinorésistance, a supprimé l’accumulation hépatique des lipides et leur a fait perdre du poids. Mais son développement clinique a été entravé par son élimination sanguine très rapide.
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Le mécanisme moléculaire par lequel le facteur FGF21 améliore l’insulinorésistance liée a l’obésité n’est pas clair. Il existe 7 isoformes du récepteur du FGF (FGFR) et l’on ignore lesquels contribuent à produire ses effets métaboliques.

La protéine FGF21 endogène a d’abord été identifiée comme une hormone induite par le jeûne qui brûle la graisse hépatique et les hydrates de carbone. Plus récemment, lui a été attribué un rôle dans l’activation de la thermogenèse d’adaptation par le tissu adipeux brun au cours de l’exposition au froid.

Une équipe de Genentech (San Francisco, États-Unis), dirigée par le Dr Jun Sonoda, décrit une stratégie alternative pour obtenir les mêmes bénéfices métaboliques du FGF21. Elle repose sur un anticorps activant le FGFR1.

Wu, Sonoda et coll. ont développé deux anticorps monoclonaux (R1MAb1 et R1MAb2) qui se fixent spécifiquement au FGFR1 et l’activent. Le récepteur FGFR1 est exprimé surtout dans le tissu gras et, plus faiblement, dans le pancréas. Ils ont démontré que l’activation de FGFR1 avec l’injection de l’un ou l’autre anticorps reproduit l’activité antidiabétique du FGF21.

Une seule injection intrapéritonéale d’anticorps R1MAb chez la souris obèse diabétique entraîne dès la première semaine une baisse de l’hyperglycémie qui persiste plus de 30 jours. Il survient également une nette amélioration de l’hyperinsulinémie, de l’hyperlipidémie, de l’hépatostéatose et les souris perdent 10 % de leur poids.

Les données suggèrent que l’anticorps R1MAb et le FGF21 exercent leurs effets antidiabétiques en activant la voie MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase) dans les tissus adipeux, mais pas dans le foie. Ils sont capables d’améliorer la clairance du glucose chez les souris lipoatrophiques, ce qui suggère que les tissus adipeux jouent un rôle central dans les effets métaboliques observés.

« Les anticorps anti-FGFR1 pourraient donc représenter une nouvelle classe d’insulino-sensibilisateurs aux propriétés de modification de la maladie. Nous nous efforçons maintenant d’améliorer l’anticorps en vue de son évaluation clinique », conclut pour « le Quotidien » le Dr Jun Sonoda.

« Science Translational Medicine », Wu et coll., 14 décembre 2011.

Dr VÉRONIQUE NGUYEN
Source : Lequotidiendumedecin.fr

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