LA TRANSCRIPTION du gène de l’insuline est contrôlée par un groupe de facteurs de transcription dont les plus importants sont le NeuroD1 (Neurogenic Differentiation 1, ou BETA2), le PDX-1 (Pancreatic and Duodenal homeoboX 1) et le MafA (v-maf homolog A). Le diabète précoce MODY a ainsi été rattaché à des mutations des gènes NeuroD1 et PDX-1. Parce que l’expression du facteur NeuroD1 dans les cellules bêta est régulée par une neurogénine (Ngn3), les Américains ont voulu explorer l’intérêt potentiel de l’isoxazole (Isx), à puissante activité neurogénique, dans le traitement du diabète.
Ils ont utilisé, pour ce faire, des îlots pancréatiques humains provenant de cadavres et maintenus en culture pendant un an et des cellules bêta pancréatiques MIN6. Ils constatent que le traitement des îlots par l’Isx pendant 1 à 2 jours induit une élévation importante (et croissante avec le temps d’exposition) de l’ARNm (ARN messager) de pré-pro-insuline et une réduction de 80 % de l’ARNm de glucagon, ainsi qu’une augmentation franche de la sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques.
Ils montrent ensuite que l’Isx favorise l’expression de plusieurs facteurs de transcription, dont MafA et NeuroD1. L’évaluation de l’activité de cette molécule sur les cellules bêta pancréatiques MIN6 indique qu’elle entraîne une activation biphasique de la phosphorylation d’ERK1/2 (qui régule plusieurs facteurs de transcription du gène de l’insuline) et augmente l’acétylation de NeuroD1, mais aussi des histones H3 et H4. L’équipe de Melanie Cobb démontre, par ailleurs, que la régulation de l’acétylation des histones s’exerce au travers d’un renforcement de l’activité acétyl transférase p300.
L’adaptation de la machinerie.
Au total, ces travaux in vitro suggèrent que l’agent neurogénique isoxazole favorise l’expression de plusieurs facteurs de transcription contrôlant la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas. Comme la potentialisation de la sécrétion insulinique induite par la prise d’aliments et les sécrétagogues hormonaux s’observe avant l’augmentation du contenu en insuline intra-cellulaire, il y a lieu de penser, estiment les auteurs, que l’isoxazole a aussi un rôle dans l’adaptation de la machinerie sécrétrice.
Il est intéressant de noter que cette molécule stimule l’acétylation des histones nucléaires au travers d’une action sur des acétyl transférases telles que la p300, qui a un impact majeur sur la fonction bêta-cellulaire et qui joue un rôle dans l’acétylation du facteur NeuroD1. Les auteurs soulignent également que le facteur KLF11 (Kruppel-like factor 11), dont les mutations sont incriminées dans le diabète à début précoce MODY, est lui aussi activé par la p300.
L’isoxazole rejoint donc le groupe des molécules (peu nombreuses) qui s’avèrent capables d’améliorer la fonction pancréatique de façon remarquable. Ce produit, testé chez la souris, semble avoir une toxicité faible. Même si la famille des isoxazoles ne trouve pas d’applications directes en clinique humaine, concluent les Américains, on peut escompter que ces molécules vont apporter une contribution précieuse au développement des approches non invasives du traitement du diabète.
Dioum E.M., Cobb M.H. et coll. Proc Ntl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne.
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