Une stratégie contre la résistance à l’herceptine dans le cancer du sein

Une stratégie contre la résistance à l’herceptine dans le cancer du sein

14.03.2011
Dans les cancers du sein Her2+ ne répondant pas à l’herceptine, une équipe de Houston vient de découvrir un nœud commun de résistance : l’hyperactivation de la SRC. En associant un inhibiteur de la SRC, le saracatinib, à l’herceptine, dans des modèles murins, les chercheurs ont pu faire régresser les tumeurs.
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L’HERCEPTINE (trastuzumab) a révolutionné le traitement de ces cancers du sein Her2+ en réduisant la mortalité et en augmentant le taux de rémission. Cependant, la moitié des patientes avec cancer du sein Her2+ ne répondent pas à l’herceptine (résistance de novo ou résistance acquise).

Zhang et coll. ont découvert que la protéine cytoplasmique c-SRC (SRC), une tyrosine kinase non récepteur, est un modulateur clé de la réponse à l’herceptine et un nœud commun en aval de multiples voies de résistance à l’herceptine. Ils ont aussi identifié un nouveau mécanisme de régulation de la SRC, qui repose sur une déphosphorylation par la phosphatase PTEN.

« Nous avons découvert que SRC est une cible de PTEN. Dotée de ses groupes phosphates, SRC est active, et PTEN inhibe la SRC en enlevant les phosphates. »

Une activation de SRC induite expérimentalement dans des cellules du cancer du sein suffit à conférer une résistance à l’herceptine. Dans une étude rétrospective chez 57 patientes avec cancer du sein, l’activation de SRC se montre corrélée à la résistance à l’herceptine.

Un traitement combinant l’inhibition de SRC par le saracatinib, une petite molécule orale bien tolérée dans des essais de phase 1/2, et l’herceptine, est efficace pour surmonter divers mécanismes de résistance (de novo et acquis) in vitro, et élimine les tumeurs dans plusieurs modèles souris de résistance à l’herceptine.

« Nous aimerions évaluer l’inhibiteur de SRC en combinaison avec l’herceptine afin d’examiner l’efficacité thérapeutique chez les patientes qui ont un cancer du sein ayant progressé sous herceptine », confie le Dr Dihua Yu. « Malheureusement, AstraZeneca a décidé de suspendre le développement clinique du saracatinib en raison de son absence d’efficacité en monothérapie chez les patientes ayant un cancer de stade tardif. Si nous pouvons obtenir le saracatinib, les cliniciens du MD Anderson Cancer Center seront prêts à l’évaluer en clinique. »

« Nature Medicine », 13 mars 2011, Zhang et coll., DOI: 10.1038/nm.2309

 Dr VÉRONIQUE NGUYEN
Source : Lequotidiendumedecin.fr

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